Creșterea incidenței hepatitelor cronice virale și a ficatului gras nonalcoolic (NAFLD) i-a determinat pe cercetători să găsească tehnici neinvazive de stadializare și monitorizare a bolilor hepatice cronice, ca alternativă la puncția-biopsie hepatică.

Astfel au apărut testele Fibrotest/FibroMax (concepute de echipa profesorului Poynard de la spitalul Pitie-Salpetriere din Paris) şi elastografia hepatică (FibroScan/Echosens), 2 metode acreditate în diagnosticarea hepatopatiilor cronice (virale, steatozice non-alcoolice şi alcoolice). Experienţa acumulată în 20 ani de cercetare face ca performanţa testelor neinvazive să fie apropiată de cea a examenului histopatologic. Cele 2 metode evaluează gradul de fibroză hepatică, în primul rând pentru stabilirea diagnosticului şi stadializare, dar şi pentru estimarea prognosticului şi orientarea tratamentului.

1. Metode invazive – Biopsia hepatică

Biopsia hepatică a fost pentru prima dată introdusă în practica clinică în 1883, de către Paul Erlich (Germania), care a încercat să cuantifice depozitele hepatice de glicogen la pacienţii diabetici. Următorul pas a fost făcut în 1958, când G. Menghini a raportat tehnica “one-second needle biopsy in the liver”. Ulterior, după apariţia sistemelor automate de tip „gun”, biopsia hepatică a început să fie practicată pe scară largă. Utilizarea ultrasunetelor pentru ghidajul ecografic al biopsiei a adus un plus de siguranţă, atât pentru medici, cât şi pentru pacienţi. Actualmente se consideră că biopsia hepatică are o acurateţe destul de mare mare în evaluarea structurii histologice a ficatului.

Avantajele biopsiei hepatice:

• este considerat standardul de aur („gold standard”) pentru evaluarea gradului de fibroză hepatică
• biopsia evaluează nu numai fibroza hepatică, ci și activitatea inflamatorie precum și prezența altor modificări morfopatologice (depunere de fier, cupru)

Dezavantajele biopsiei hepatice:

• este o metodă invazivă
• prin dimensiunile probei prelevate, evaluează doar a 50.000-a parte din parenchimul hepatic: fibroza fiind un proces heterogen, există posibilitatea unui rezultat fals-negativ. Studii laparoscopice au dovedit că la 14,5% din cazuri fibroza există într-un singur lob, iar atunci când este prezentă în ambii lobi, la 33,1% din cazuri gradul de fibroză diferă între cei 2 lobi cu cel puţin un grad. Cuantificarea gradului de fibroză se face folosind unul dintre scorurile histologice: Metavir, Scheuer, Knodell sau Ishack.
• unele fragmentele obţinute prin biopsie sunt nerelevante: prin biopsie percutanată, fragmentele obţinute au între 1-4 cm lungime; pentru a fi reprezentative, ele trebuie să aibă peste 25 mm lungime şi să cuprindă cel puţin 8 spaţii portale. Dimensiunea optimă este de 4 cm. Chiar şi fragmentele de 2,5 cm au o rată de subevaluare de 25%.
• complicaţii (1-5% din cazuri) şi incidente (hemoragie intrahepatică/subcapsulară/intraperitoneală, sepsis, peritonită, leziuni ale organelor vecine – pleură, plămân, căi biliare, rinichi, tub digestiv).
• contraindicaţii multiple (coagulopatii, trombocitopenie sub 100.000/mm3, ascită, chist hidatic hepatic, hemangiom hepatic)

2. Metode neinvazive

Principalele metode neinvazive utilizate ca alternativă la puncţia-biopsie în evaluarea severităţii hepatopatiilor sunt: FibroTest-FibroMax, Fibroscan şi elastografia RMN.

Elastografia hepatică - FibroScan

Elastografia hepatică se efectuează cu aparatul FibroScan (patentat de Echosens, Franţa) şi presupune determinarea durităţii hepatice prin elastometrie impulsională. Pe scurt este un fel de ecografie prin care se măsoară fibroza ficatului. Cu ajutorul unui transductor sunt emise unde de frecvenţă şi amplitudine joase, care vor fi reflectate diferit de ţesutul hepatic (în funcţie de duritatea parenchimului) şi recaptate de sonda exploratorie. Viteza de reflectare a undelor variază invers proporţional cu duritatea parenchimului hepatic – cu cât ficatul este mai dur (mai fibrozat), cu atât undele vor întâmpina o rezistență mai mare.

Cum funcţionează FibroScan?

Principiul de funcţionare al dispozitivului se bazează pe relaţia direct proporţională între duritatea ficatului şi gradul de fibroză hepatică. Cu ajutorul unui transductor, aparatul emite un fascicul de unde spre parenchimul hepatic şi se măsoară viteza cu care se reflectă acest fascicul spre sonda emiţătoare. Cuantificarea elasticităţii ficatului se face prin calcularea mediei a mai multe măsurători realizate în aceeaşi zonă. Sunt luate în considerare doar testările validate de aparat (viteza undelor trebuie să fie constantă în parenchimul hepatic, pentru eliminarea artefactelor).

Cum se efectuează elastografia hepatică?

Cu pacientul în decubit dorsal (şi cu braţul drept ridicat deasupra capului), se plasează sonda exploratorie într-un spaţiu intercostal (se pot alege succesiv mai multe spaţii intercostale pentru evaluarea fibrozei) şi se examinează astfel lobul hepatic drept. Determinarea elasticităţii parenchimului hepatic se face pe o adâncime de 2 cm şi pe un diametru de 1 cm, reprezentând o suprafaţă de 500 ori mai mare decât fragmentul obţinut prin puncţie-biopsie.

Valori normale. Interpretarea rezultatelor

Valorile normale sunt de 5,5 ±1,6 kPa, ușor mai mari la bărbat (5,8 ±1,5 kPa) și mai mici la femei (5,2 ±1,6 kPa). Pragul de normalitate este crescut pentru persoanele obeze (IMC>30).

Rezultatul examinării este o medie a 10 testări succesive (validate de aparat) şi se exprimă după următoarea scală:

• fibroză grad 0-1 (F0-F1): < 7,1 kPa
• fibroză grad 2 (F2): 7,1-9,5 kPa
• fibroză grad 3 (F3): 9,5-13 kPa
• fibroză grad 4 (F4): > 13 kPa

Valoarea predictivă este de circa 80% pentru fibroză ≥ F2, 90% pentru fibroză ≥ F3 şi 95-97% pentru fibroză = F4.

Avantajele elastografiei hepatice:

• spre deosebire de biopsie, metoda este neinvazivă, nedureroasă şi rezultatul se obține în doar câteva minute
• rezultatul este disponibil imediat
• poate fi repetată ori de câte ori este necesar (fiind în special utilă pentru monitorizarea evoluţiei în timp a bolii)

Dezavantajele elastografiei hepatice:

• prezenţa obezităţii abdominale, a unor spaţii intercostale înguste sau a ascitei sunt factori limitanţi pentru elastografia hepatică.

Indicaţiile elastografiei hepatice:

• hepatopatie alcoolică
• hepatită cronică virală
• hemocromatoză
• hepatopatie steatozică non-alcoolică
• pacienţi care refuză biopsia

Fibrotest/Fibromax

FibroMax reprezintă asocierea a 5 teste neinvazive (FibroTest, ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest) care sunt utile în evaluarea fibrozei, steatozei şi modificărilor necro-inflamatorii ale ficatului. Testul constă în recoltarea de sânge și dozarea mai multor probe biologice care împreună au acuratețe mare pentru evaluarea afectării hepatice. Rezultatele se obţin cu ajutorul unui algoritm care include atât valorile unor markeri serici specifici (alfa2-macroglobulina, haptoglobina, gamma glutamiltranspeptidaza – GGT, bilurubina totală, apolipoproteina A, transaminaze – ALT și AST, glicemie, trigliceride –TG, colesterol – Cho), cât şi vârsta, sexul, greutatea şi înălţimea pacientului.

Componentele FibroMax:

• FibroTest = utilizat pentru evaluarea fibrozei hepatice (pacienţi cu hepatită cronică VHB sau VHC, hepatopatie steatozică alcoolică şi non-alcoolică): F0-4
• ActiTest = stabileşte gradul de activitate necro-inflamatorie (pacienţi cu hepatită cronică VHB sau VHC): A0-3
• SteatoTest = măsoară gradul de steatoză hepatică (pacienţi cu hepatită cronică VHB sau VHC, hepatopatie steatozică alcoolică şi non-alcoolică): S0-3
• NashTest = evaluează prezenţa steatohepatitei non-alcoolice la pacienţii cu sindrom metabolic (obezitate abdominală, dislipidemie, rezistenţă la insulină sau diabet): N0-2
• AshTest = măsoară gradul afectării hepatice la pacienţii alcoolici: H0-3

Fibrotestul foloseşte o serie de markeri biochimici înalt sensibili pentru fibroză şi activitate necro-inflamatorie la pacienţii cu hepatită cronică (virală, ficat gras non-alcoolic, steatohepatită alcoolică). Testele au o valoare predictivă pozitivă de 70-80%. Afecţiunile în care sunt modificate valorile parametrilor serici incluşi în algoritmul de predicţie sunt factori limitanţi pentru FibroTest/FibroMax: sindrom Gilbert, hepatită acută sau alte boli inflamatorii/infecțioase acute (însoțite de creșterea afla2-macroglobulinei), colestază extrahepatică sau pacienţi aflaţi sub tratament cu ribavirină – care poate produce hemoliză şi scăderea haptoglobinei (existând riscul de rezultate fals-pozitive).

Cum se efectuează FibroTest/FibroMax?

Se recoltează sânge venos şi se efectuează o serie de analize biochimice. Valorile acestora vor fi trimise la Laboratorul BioPredictive, unde vor fi prelucrate în vederea obţinerii rezultatului final.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele FibroMax sunt exprimate pe scale numerice:

• fibroză: stadii F0-4 (Metavir F0-F4), de la absența fibrozei (F0) până la ciroză hepatică (F4)
• modificări necro-inflamatorii: gradul A0-3 (Metavir A0-A3), corespunzând la 4 stadii (A0=fără activitate nefroinflamatorie,A1=activitate minimă, A2=activitate moderată A3=activitate severă)
• steatoză: gradul S0-S3, corespunzând următoarelor stadii (S0=fără steatoză, S1=steatoză minimă, <5% hepatocite, S2=steatoză moderată, 5-33% din hepatocite, S3=steatoză severă, >33% hepatocite cu steatoză).
• NASH (steatohepatită non-alcoolică): N0-N2, corespunzând la 3 categorii  (N0=Not NASH, N1=Borderline NASH, N2=NASH), după clasificarea Kleiner
• ASH (steatohepatită alcoolică): gradul 0-3 (ASH0-ASH3), corespunzând la 4 stadii (ASH0=fără steatohepatică alcoolică, ASH1=steatohepatită minimă, ASH2=moderată, ASH3=severă)

Pentru interpretarea rezutatelor, valorile obținute ale markerilor serici sunt introduse într-un algoritm de calcul pe siteul BioPredictive, care va genera un raport cu scorurile de fibroză, activitate necroinflamatorie, steatoză hepatică, steatohepatită alcoolică și non-alcoolică, în funcție și de caracteristicile pacientului.

Avantajele FibroTest-ului:

• realizează foarte corect diferenţierea între absenţa fibrozei şi prezenţa fibrozei masive (F0 de F4)
• este neinvaziv, uşor de realizat

Dezavantajele FibroTest-ului:

• este puţin sensibilă în diferenţierea stadiilor de fibroză uşoară-moderată (F1, F2, F3)

Elastografia RMN

Este o metodă recent propusă pentru evaluarea gradului de fibroză hepatică la pacienţii cu hepatopatii cronice. Cu ajutorul unui transductor poziţionat în spatele pacientului se transmite dinpre posterior un fascicul de unde cu frecvenţă foarte joasă care vor fi captate anterior, după ce traversează parenchimul hepatic. Se obţine astfel o hartă a elasticităţii şi a vâscozităţii hepatice. Nu a fost încă aprobată pentru practica clinică.

Alte teste noninvazive – FIBROSpect II (European Liver Fibrosis - ELF) este un alt test care foloseşte markeri sangvini în aprecierea fibrozei hepatice, rezultatele fiind foarte fidele. În SUA se folosește un alt test numit FibroSure.

Concluzii

Experienţa acumulată până acum ne arată că testele non-invazive de evaluare a fibrozei la pacienţii cu hepatopatie pot fi folosite cu încredere ca o alternativă la biopsia hepatică. Coroborarea rezultatelor FibroScan şi FibroTest are o valoare predictivă de 88% pentru fibroză ≥ F2, 95% pentru fibroză ≥ F3 şi 97% pentru fibroză = F4. Când rezultatele celor 2 teste sunt concordante, iniţierea terapiei antivirale poate fi făcută fără biopsie hepatică. Avantajele celor 2 metode sunt reproductibilitatea, rapiditatea şi uşurinţa realizării.

Prețul acestor investigații neinvazive este de circa 500 lei pentru FibroScan și 400 lei pentru FibroMax în clinicile private. În spitalele de stat, testele se fac gratuit la recomandarea medicului specialist.