Zyprexa (olanzapina) - prospect
Compoziţie calitativă şi cantitativă: Fiecare tabletă Zyprexa de 5 mg conţine 5 mg de olanzapină. Fiecare tabletă Zyprexa de 7,5 mg conţine 7,5 mg de olanzapină. Fiecare tabletă Zyprexa de 10 mg conţine 10 mg de olanzapină.
Excipienţi: Ingredientele inactive sunt: ceară carnauba (Pharmacologia Europaea), mixtură colorantă albă (bioxid de titan E171, macrogol, polisorbant 80), crospovidon (Ph. Eur.), colorant albastru alimentar (conţine colorant carmin indigo E132), hidroxipropilceluloză (Ph. Eur.), monohidrat de lactoză (Ph. Eur.), stearat de magneziu (Ph. Eur.), metilhidroxipropilceluloză (Ph. Eur.), celuloză microcristalină (Ph. Eur.).
Prezentare: Tabletele Zyprexa de 5, 7,5 şi 10 mg sunt tablete albe, glazurate, imprimate cu "LILLY" şi un cod numeric de identificare.
Natura şi conţinutul containerului: Folii alveolate: Zyprexa, tablete 5 mg este disponibilă în folii de aluminiu alveolate ambutisate la rece, ambalate în cutii de carton cu 56 tablete pe cutie. Zyprexa, tablete 7,5 mg este disponibilă în folii de aluminiu alveolate ambutisate la rece, ambalate în cutii de carton cu 56 tablete pe cutie. Zyprexa, tablete 10 mg este disponibilă în folii de aluminiu alveolate ambutisate la rece, ambalate în cutii de carton cu 7, 28 sau 56 tablete pe cutie. Flacoane: Tabletele Zyprexa de 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg sunt disponibile în flacoane din polietilenă de înaltă densitate cu capace din polipropilenă. Flacoanele sunt închise prin inducţie şi conţin 100 tablete şi un desicant.
Indicaţii terapeutice: Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei. Olanzapina este efectivă în menţinerea ameliorării clinice în cursul tratamentului de întreţinere la pacienţii care au manifestat răspuns clinic la tratamentul iniţial.
Informaţii asupra studiilor clinice: Într-un studiu comparativ multinaţional, dublu orb, al schizofreniei, tulburării schizoafective şi altor tulburări înrudite, studiu care a inclus 1481 de bolnavi cu diferite grade de simptome depresive asociate (medie de 16,6 la evaluarea iniţială cu Scala de Evaluare a Depresiei MontgomeryAsberg), analiza secundară prospectivă a schimbărilor scorului de la evaluarea iniţială la punctul final al studiului a demonstrat o ameliorare statistic semnificativă (p = 0,001), care a favorizat olanzapina ( 6,0) faţă de haloperidol ( 3,1).
Posologie şi mod de administrare: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi, administrată ca doză zilnică unică, indiferent de orarul meselor. Ulterior, dozajul zilnic poate fi ajustat pe baza răspunsului clinic individual în limitele domeniului de la 5 până la 20 mg pe zi. Creşterea la o doză mai mare decât doza terapeutică de rutină de 10 mg/zi, adică la o doză de 15 mg/zi sau mai mare, se recomandă să fie întreprinsă numai după reevaluarea clinică de rigoare a cazului. Copii: olanzapina nu a fost studiată la subiecţii sub vârsta de 18 ani. Pacienţi vârstnici: Nu este indicată de rutină o doză iniţială mai mică (5 mg/zi), dar ea ar trebui luată în considerare la persoanele în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici justifică acest lucru.
Pacienţi cu deficite hepatice şi/sau renale: Pentru astfel de pacienţi poate fi luată în considerare o doză iniţială mai redusă (5 mg/zi). Sexul feminin în comparaţie cu sexul masculin: Nu este necesar ca doza iniţială şi domeniul de dozaj să fie modificate de rutină la pacienţii de sex feminin faţă de cei de sex masculin. Pacienţii nefumători în comparaţie cu pacienţii fumători: Nu este necesar ca doza iniţială şi domeniul de dozaj să fie modificate de rutină la pacienţii nefumători faţă de pacienţii fumători. În prezenţa a mai mult de un factor care ar putea rezulta într-o metabolizare mai lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, statutul de nefumător), trebuie luată în considerare adoptarea unei doze iniţiale mai scăzute. Atunci când este indicată, creşterea ulterioară a dozelor trebuie să fie mai conservatoare la aceşti pacienţi (Vezi şi “Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuni” şi “Proprietăţi farmacocinetice”).
Contraindicaţii: Olanzapina este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare din ingredientele produsului. Olanzapina este contraindicată la bolnavii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
Avertismente speciale şi precauţii de utilizare speciale: Boli asociate (concomitente): Deşi olanzapina manifestă activitate anticolinergică in vitro, experienţa acumulată în cursul trialurilor clinice a evidenţiat o incidenţă redusă a evenimentelor adverse de acest tip. Totuşi, dat fiind că experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă precauţie în prescrierea la bolnavii cu hipertrofie de prostată sau ileus paralitic, ori cu alte condiţii înrudite. Lactoza: Tabletele de olanzapină conţin lactoză. Ocazional, în special în perioada precoce a tratamentului, au fost constatate ascensiuni tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice, ALAT, ASAT. Este necesară prudenţă la bolnavii cu ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de deficit al funcţiilor hepatice, la pacienţii cu condiţii preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la bolnavii sub tratament cu medicamente cu potenţial de hepatotoxicitate. În cazul creşterii valorilor ALAT şi/sau ASAT pe parcursul tratamentului, trebuie organizată urmărirea în timp a evoluţiei valorilor şi trebuie luată în considerare reducerea dozajului. Ca şi în cazul altor medicamente neuroleptice, este necesară prudenţă la bolnavii cu scăderi ale leucocitelor şi/sau neutrofilelor, indiferent de cauza acestora, la bolnavii cu istoric de depresie/ toxicitate indusă de medicamente la nivelul măduvei osoase, la pacienţii cu depresie a măduvei osoase cauzată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la bolnavii cu condiţii hipereozinofilice sau cu afecţiuni mieloproliferative. Un număr de 32 de pacienţi cu istoric de neutropenie sau agranulocitoză induse de clozapină au primit olanzapină fără să se înregistreze descreşteri ale numărului lor iniţial de neutrofile. Sindromul neuroleptic malign (NMS): În trialurile clinice nu au existat cazuri raportate de NMS la bolnavii care au primit olanzapină. NMS, care este un complex simptomatologic cu potenţial letal, a fost raportat în asociere cu alte medicamente antipsihotice. Manifestările clinice ale NMS constau din hiperpirexie, rigiditate musculară, stare mintală alterată şi dovezi de instabilitate autonomă (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză şi disritmii cardiace). Alte semne, suplimentare pot include creşterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Într-un astfel de caz sau în prezenţa unei febre mari, fără alte manifestări clinice ale NMS, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu istoric de convulsii sau care au condiţii asociate cu convulsiile. Diskinezia tardivă: În studiile cu comparator de control, cu durată de un an sau mai scurtă, olanzapina s-a asociat cu o incidenţă semnificativ statistic mai mică a diskineziei tardive. Totuşi, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen mai lung la neuroleptice, astfel că, dacă la un pacient sub olanzapină apar semne de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozajului sau întreruperea produsului. Simptomele respective se pot accentua în timp sau pot chiar să apară după întreruperea tratamentului. Date fiind efectele primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă atunci când medicamentul este luat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool. Pentru că manifestă antagonism al dopaminei in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Hipotensiunea posturală a fost observată infrecvent în trialurile clinice ale olanzapinei la vârstnici. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârstă de peste 65 de ani. În trialurile clinice olanzapina nu s-a asociat cu creşteri persistente ale intervalurilor absolute QT. Numai opt din 1685 de bolnavi au avut creşteri ale intervalului QT în ocazii repetate. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţa la prescrierea olanzapinei împreună cu alte medicamente cunoscute pentru faptul că măresc intervalul QT, în special la vârstnici.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuni: Potenţialul altor medicamente de a afecta olanzapina: Dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) şi de cimetidină nu au afectat biodisponibilitatea orală a olanzapinei. Totuşi, administrarea asociată a cărbunelui activat a redus biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%. Metabolismul olanzapinei poate fi indus de asocierea fumatului (la nefumători, clearance-ul olanzapinei este cu 33% mai redus, iar semiviaţa terminală de eliminare este cu 21% mai lungă decât la fumători) sau de tratamentul cu carbamazepină (clearance-ul este crescut cu 44%, iar semiviaţa terminală de eliminare este redusă cu 20% la administrarea împreună cu carbamazepina). Fumatul şi tratamentul cu carbamazepină induc activitatea citocromului P450 1A2. Farmacocinetica teofilinei, medicament metabolizat de citocromul P450 1A2, nu este modificată de olanzapină. Efectul inhibitorilor potenţi ai activităţii P450 1A2 asupra farmacocineticii olanzapinei nu a fost studiat. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente: În trialurile clinice cu doze unice de olanzapină nu au fost evidente inhibiţii ale metabolismului imipraminei/desipraminei (citocromii P450 2D6 sau P450 3A/P450 1A2), warfarinei (P450 2C9), teofilinei (P450 1A2) şi diazepamului (P450 3A4 şi P450 2C19). Olanzapina nu a manifestat interacţiuni atunci când a fost coadministrată cu litiu sau biperiden. A fost examinată capacitatea olanzapinei de a inhiba in vitro metabolismul exercitat de cei cinci citocromi principali. Studiile respective au evidenţiat constante de inhibiţie ale 3A4 (491 mM), 2C9 (751 mM), 1A2 (36 mM), 2C19 (920 mM) şi 2D6 (89 mM) care, raportate la concentraţii plasmatice ale olanzapinei de ordinul a aproximativ 0,2 mM, semnifică o medie a inhibiţiei maxime exercitate de olanzapină asupra sistemelor P450 mai mică de 0,7%. Relevanţa clinică a acestor constatări este necunoscută.
Sarcină şi alăptare: Sarcină: Nu exista studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientele trebuie avizate să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului cu olanzapină. Având în vedere faptul că experienţa acumulată la om este limitată, acest medicament trebuie folosit în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Lactaţie: Olanzapina se excretă în laptele şobolanilor trataţi în cursul lactaţiei. Nu se ştie dacă olanzapina se excretă şi în laptele uman. Pacientele trebuie avizate să nu alăpteze la sân dacă iau olanzapină.
Efecte asupra capacităţii de a conduce sau de a folosi maşini sau utilaje: Din cauză că olanzapina poate produce somnolenţă, pacienţii trebuie preveniţi asupra operării unor maşini primejdioase, inclusiv vehicule cu motor.
Reacţii adverse: Frecvente ( >10%): Singurele efecte nedorite frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei în trialurile clinice au fost somnolenţa şi creşterea în greutate. Creşterea în greutate a fost legată de un indice pretratament mai mic al masei corporale (BMI) şi de practicarea unei doze iniţiale de 15 mg/zi sau mai mari. Ocazionale (1-10%): Efectele nedorite ocazionale asociate cu utilizarea olanzapinei în trialurile clinice au inclus: ameţeală, apetit crescut, edeme periferice, hipotensiune ortostatică şi efecte anticolinergice tranzitorii, uşoare, incluzând constipaţie şi gură uscată. În special în tratamentul precoce, s-au întâlnit ocazional creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice, ALAT, ASAT. În studiile controlate activ, pacienţii trataţi cu olanzapină au avut incidenţe mai mici ale parkinsonismului, akatiziei şi distoniei în comparaţie cu dozele similare de haloperidol. În lipsa unor informaţii amănunţite asupra istoricului preexistent de tulburări extrapiramidale individuale acute şi tardive, în prezent nu se poate conchide că olanzapina produce mai puţină diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. Rare (<1%): S-a raportat, rareori, reacţie de fotosensibilizare. Alte constatări: Nivelurile prolactinei plasmatice au fost crescute uneori, dar manifestările clinice asociate (de ex. ginecomastie, galactoree, mărire a sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor nivelurile au revenit în domeniul normal fără întreruperea tratamentului. În rare cazuri s-au observat niveluri mari ale creatin fosfokinazei. Ca şi în cazul altor medicamente neuroleptice, ocazional s-au constatat variaţii hematologice asimptomatice.
Supradozare: Experienţa relativă la supradozele de olanzapină este limitată. În trialurile clinice, supradozajele acute accidentale sau intenţionate au fost identificate la 67 de bolnavi. La pacientul care a luat cantitatea cea mai mare identificată până în prezent, 300 mg, singurele simptome raportate au fost somnolenţă şi vorbire neclară (ebrioasă). La numărul limitat de pacienţi care au fost evaluaţi în spitale după supradoză, inclusiv la bolnavul care a luat 300 mg, nu au existat observaţii care să indice modificări adverse ale analizelor de laborator sau ale EKG. Semnele vitale după supradozaje au fost de regulă în limitele normale. Pe baza datelor de la animale, simptomele predictibile din supradozaj vor reflecta o exagerare a acţiunilor farmacologice cunoscute ale medicamentului. Simptomele pot include somnolenţă, midriază, vedere neclară, deprimare respiratorie, hipotensiune şi posibile tulburări extrapiramidale. Nu există un antidot specific al olanzapinei; în consecinţă, trebuie iniţiate măsurile suportive adecvate. Trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. În cazul supradozajului acut, se stabileşte şi se menţine o cale respiratorie permeabilă şi se asigură oxigenare şi ventilare adecvată. În supradozaje trebuie luată în consideraţie folosirea cărbunelui activat, pentru că s-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat scade biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%. Se poate lua în considerare, de asemenea, lavajul gastric (după intubaţie, în caz că pacientul este inconştient). Hipotensiunea şi colapsul circulator trebuie tratate cu măsurile adecvate, cum ar fi lichide intravenoase şi/sau agenţi simpatomimetici, cum ar fi noradrenalina (nu se vor folosi adrenalină, dopamină sau alţi agenţi simpatomimetici cu activitate beta-agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea din cadrul blocadei alfa induse de olanzapină). Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea medicală şi monitorizarea strictă trebuie să continue până la restabilirea pacientului.
Proprietăţi farmacodinamice: Olanzapina este un agent antipsihotic care manifestă un profil farmacologic larg, pe mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice olanzapina a manifestat o gamă largă de afinităţi pentru receptori (Ki <100 nmol): pentru serotonină 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5, pentru receptorii colinergici muscarinici m1 m5, adrenergici alfa1 şi histaminici H1. Studiile comportamentale animale cu olanzapină indică antagonism 5-HT, dopaminic şi colinergic, concordant cu profilul de legare de receptori. Olanzapina a demonstrat afinitate in vitro mai mare pentru receptorii serotoninici 5-HT2 decât pentru receptorii dopaminici D2, şi activitate 5-HT2 mai mare decât D2 în modelele in vivo. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată efecte reduse asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţiile motorii. Olanzapina a redus un răspuns condiţionat de evitare (test care indică activitate antipsihotică), în doze mai mici decât cele care au indus catalepsie (producerea acesteia indicând efecte secundare motorii). Spre deosebire de anumiţi alţi agenţi antipsihotici, olanzapina creşte răspunsurile într-un test "anxiolitic". În doză orală unică (10 mg), studiul tomografic cu emisie de pozitroni (PET) al olanzapinei la voluntari normali a relevat o ocupare mai ridicată a receptorilor 5-HT2A decât a receptorilor dopaminici D2. Pe lângă aceasta, un studiu de vizualizare SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au avut o ocupare striatală D2 mai redusă decât alţi pacienţi responsivi la alte antipsihotice şi risperidon, fiind însă comparabili cu pacienţii responsivi la clozapină. În ambele trialuri controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei trialuri cu comparator activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie care prezentau atât simptome negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari atât ale simptomelor negative, cât şi ale celor pozitive.
Proprietăţi farmacocinetice: Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând vârful concentraţiilor plasmatice în decurs de cinci până la opt ore. Absorbţia olanzapinei nu este afectată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută a produsului, comparativ cu administrarea intravenoasă, nu a fost determinată. Olanzapina este metabolizată în ficat, pe căi conjugative şi oxidative. Metabolitul circulant major este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Citocromii P450 CYP1A2 şi P450 CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil, în studiile la animale ambii manifestând activitate farmacologică in vivo semnificativ mai redusă decât cea a olanzapinei. Activitatea farmacologică predominantă provine de la produsul părinte olanzapina. În urma administrării orale, semiviaţa medie terminală de eliminare a olanzapinei la subiecţii sănătoşi a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii sănătoşi (65 de ani şi peste), faţă de subiecţii non-vârstnici, semiviaţa de eliminare a fost prelungită (51,8 faţă de 33,8 ore), iar clearance-ul a fost redus (17,5 faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacologică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de valori al persoanelor care nu sunt vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie, în vârstă de peste 65 de ani, dozele de la 5 la 20 mg/zi nu s-au asociat cu vreun profil distinct al evenimentelor adverse. La femei în comparaţie cu bărbaţii, semiviaţa medie de eliminare a fost oarecum prelungită (36,7 faţă de 32,3 ore) iar clearance-ul a fost redus (18,9 faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869). La pacienţii cu funcţie renală deficitară (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative ale semivieţii medii de eliminare (37,7 faţă de 32,4 ore) sau ale clearance-ului medicamentului (21,2 faţă de 25,0 l/oră). Studiul de bilanţ al aportului/ eliminării a arătat că aproximativ 57% din olanzapina radiomarcată apare în urină, în principal ca metaboliţi. La subiecţii fumători cu disfuncţii hepatice uşoare, semiviaţa medie de eliminare (39,3 ore) a fost prelungită iar clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, similar cu cele de la subiecţii nefumători sănătoşi (respectiv, 48,8 ore şi 14,1 l/oră). La subiecţii fumători faţă de cei nefumători (barbaţi şi femei), semiviaţa medie de eliminare a fost prelungită (38,6 în comparaţie cu 30,4 ore), iar clearance-ul a fost redus (18,6 faţă de 27,7 l/oră). Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai scăzut la subiecţii vârstnici faţă de cei mai tineri, la femei faţă de bărbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, magnitudinea impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi semivieţii olanzapinei este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală. Într-un studiu al subiecţilor caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între aceste trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice este de circa 93% în domeniul de concentraţii plasmatice de la aproximativ 7 până la aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumine.
Date preclinice asupra siguranţei: Toxicitatea acută (în doză unică): Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: hiporeactivitate, comă, tremurături, convulsii clonice, salivaţie şi deprimarea câştigului în greutate. Dozele letale mediane au fost de aproximativ 210 mg/kg corp (şoareci) şi 175 mg/kg corp (şobolani). Câinii au tolerat fără mortalitate doze orale unice de până la 100 mg/kg corp. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremurături, creşterea frecvenţei cardiace, dispnee, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg corp au rezultat în prostraţie şi, la doze încă mai mari, semiconştienţă. Toxicitatea în doze repetate: În studiile cu durata de până la trei luni la şoareci şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţa. La doze mari au fost afectaţi parametrii creşterii. Efectele reversibile, concordante cu creşterea prolactinei la şobolani, au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: La fiecare specie testată s-au constatat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri legate de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat semne de citotoxicitate la nivelul măduvei osoase. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg corp/zi s-au dezvoltat neutropenie reversibilă, trombocitopenie sau anemie (expunerea totală la olanzapină - (AUC) - a fost de 12-15 ori mai mare decât aceea a unui om tratat cu doza de 12 mg/zi). La câinii citopenici nu au existat efecte adverse asupra descendenţilor şi nici asupra celulelor proliferative din măduva osoasă. Toxicitatea reproductivă: Olanzapina nu a avut efecte teratogene. Sedarea a afectat performanţa reproductivă a şobolanilor masculi. Ciclurile menstruale au fost afectate la dozele de 1,1 mg/kg corp (de trei ori doza umană maximă), iar parametrii reproductivi au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat doze de 3 mg/kg corp (de nouă ori doza umană maximă). La descendenţii din şobolani cărora li s-a administrat olanzapină s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi descreşteri tranzitorii ale nivelurilor de activitate ale descendenţilor. Mutagenicitate: Olanzapina nu a fost mutagenică sau clastogenică într-o întreagă gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenicitate: Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a conchis că olanzapina nu este carcinogenă.
Incompatibilităţi: Nici una.
Condiţii de păstrare: Se va păstra la 15 - 30 grade Celsius. Sensibilă la lumină. Tabletele se vor păstra în ambalajul original, la loc uscat. Termen de valabilitate: Doi ani, în condiţii de depozitare adecvate.