Sintrom (acenocumarol) - prospect

Sintrom (acenocumarol) - prospect

Compoziţie: Substanţă activă: 3-(alfa-(4-nitrofenil)-beta-acetil-etil)-4-hidroxicumarină(= acenocumarol) ca mixtură racemică. Acenocumarolul este un derivat 4-hidroxicumarinic.

Formă de prezentare: Cutie cu 40 tablete divizibile de 4 mg, colorate în galben.

Acţiune terapeutică: Anticoagulant oral.

Farmacodinamică: Derivatele cumarinice sunt antagonişti ai Vitaminei K, ei inhibă gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminală a factorilor de coagulare II, VII, IX, X şi proteinei C. gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stând la baza procesului de coagulare sanguină. Nu se cunoaşte precis mecanismul prin care derivaţii cumarinici împiedică acţiunea vitaminei K în gama-carboxilarea moleculelor de acid glutamic din componenţa acestor factori de coagulare. În funcţie de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea timpului de tromboplastină cu aproximativ 36-72 ore. La întreruperea medicaţiei, timpul de tromboplastină revine, de obicei, la normal în câteva zile.

Farmacocinetică: Acenocumarolul se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală, cel puţin 60% din doză devenind biodisponibilă sistemic. Concentraţia plasmatică maximă, de 0,3 ± 0,05 mcg/ml, este atinsă în 1-3 ore după administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentraţia plasmatică maximă şi curba concentraţiei sunt proporţionale cu mărimea unei doze de peste 8-16 mg. Întrucât concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaţie între concentraţia plasmatică a acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei. La aceeaşi doză zilnică, la pacienţii de peste 70 de ani, concentraţia plasmatică este superioară celei înregistrate la persoane tinere. Cantitatea de acenocumarol administrată se regăseşte în plasmă în proporţie de 98,7% legată de proteine (în special, albumină). Volumul aparent de distribuţie este de 0,16-0,18 l/kg corp pentru enantiomerul R(+) şi de 0,22-0,34 l/kg corp pentru enantiomerul S(-). Acenocumarolul se elimină prin laptele matern în cantităţi foarte mici, practic nedetectabile prin metode analitice curente. De asemenea, el traversează bariera placentară. Acenocumarolul se metabolizează în cea mai mare parte prin oxidare, cu producerea a 2 metaboliţi hidroxilaţi şi cel puţin a unui metabolit neidentificat, puternic polarizat. Reducerea grupării keto duce la formarea a doi metaboliţi alcoolici. Prin reducerea grupării nitro ia naştere un metabolit amino. Toţi aceşti produşi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la om. Timpul de înjumătăţire a acenocumarolului este de 8-11 ore. Numai 0,12-0,18% din doză este excretată nemodificată prin urină. Excreţia cumulativă de metaboliţi şi substanţă activă nemodificată în decursul unei săptămâni este echivalentă unei proporţii de 60% din doza eliminată urinar şi de 29% din doza eliminată prin fecale.

Indicaţii: Tratamentul şi profilaxia bolii tromboembolice.

Contraindicaţii: Alergie cunoscută la acenocumarol sau alţi derivaţi cumarinici înrudiţi, sarcină, lipsă de cooperare a pacinetului (pacienţi senili, nesupravegheaţi, alcoolici, cu tulburări psihice). De asemenea, se contraindică în toate stările patologice în care riscul hemoragic este mai mare decât beneficiul probabil (diateze hemoragice, discrazii sanguine, imediat înaintea sau ulterior intervenţiilor chirurgicale la nivelul SNC, oculare sau traumatizante). Ulcere peptice sau hemoragii ale tractului gastrointestinal, urogenital, aparatului respirator, precum şi hemoragii cerebrale, pericardite uscate şi lichidiene, endocardite bacteriene subacute. Hipertensiune severă, leziuni parenchimatoase severe hepatice şi renale. Activitate fibrinolitică crescută (de ex. după intervenţii chirurgicale la nivel pulmonar, uterin, prostatic).

Precauţii: în stările sau bolile în care Sintrom-ul se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, deci are o activitate mai mare: tireotoxicoză, tumori, boli renale, infecţii, inflamaţii. La pacienţii cu disfuncţii hepatice se impune o atenţie deosebită, întrucât sinteza factorilor de coagulare poate fi alterată. Bolile ce afectează absorbţia gastrointestinală pot modifica efectul anticoagulant al Sintrom-ului. În cazul insuficienţei cardiace severe, este necesară formularea unei scheme, deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusă în prezenţa congestiei hepatice. După compensarea disfuncţiei, doza poate fi crescută. La vârstnici, medicaţia anticoagulantă trebuie administrată cu atenţie. Întrucât metabolizarea acenocumarolului se face predominant la nivel hepatic, alterarea funcţiei renale poate să nu influenţeze eliminarea acestuia. Se impun, totuşi, precauţii din cauza posibilităţii unei disfuncţii plachetare asociate. În timpul tratamentului anticoagulant, injecţiile intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care se contraindică. Acest risc se reduce mult în cazul injecţiilor i.v. sau s.c. Scurtarea timpului de protrombină impusă de intervenţii diagnostice sau terapeutice (angiografie, puncţie lombară, intervenţii chirurgicale minore, extracţii dentare) trebuie realizată cu mare atenţie. A nu se lăsa la îndemâna copiilor!

Sarcină şi alăptare: Deoarece utilizarea Sintrom-ului ca şi a altor derivaţi cumarinici se poate asocia cu malformaţii congenitale ale embrionului, medicamentul nu trebuie administrat în sarcină. La femeile în perioada de fertilitate, se impun măsuri contraceptive în perioada tratamentului. La mamele sub tratament cu Sintrom, substanţa activă se elimină prin lapte, dar în cantităţi mici, fără efecte adverse asupra sugarului. Preventiv, se recomandă însă administrarea profilactică la sugar a unui miligram de vitamină K1 pe săptămână.

Efecte asupra abilităţii de a conduce autovehicule sau de a supraveghea maşini: Sintrom-ul nu are influenţe asupra capacităţii de a conduce autovehicule. Pacienţii nespitalizaţi trebuie, totuşi, sfătuiţi să poarte asupra lor o adeverinţă care certifică tratamentul cu anticoagulante, în eventualitatea unui accident.

Reacţii adverse: Hemoragii: în funcţie de intensitatea terapiei, de vârsta pacientului, de natura bolii de bază - dar nu şi de durata tratamentului - complicaţiile cel mai frecvent întîlnite în terapia anticoagulantă sunt hemoragiile cu diverse localizări. Dacă hemoragia apare la un pacient cu un timp de tromboplastină în limite terapeutice, cazul trebuie diagnosticat cu atenţie (de ex., posibilitatea unei ulceraţii, tumori, tulburări congenitale de coagulare). Locurile predilecte pentru apariţia hemoragiei includ tractul gastrointestinal (melenă), creierul, tractul urogenital (hematurie macro- şi microscopică), uterul (metroragii şi menoragii), ficatul, vezicula biliară (hemobilie), ochiul. Foarte rar tulburări gastrointestinale: pierderea apetitului, greaţă, vărsături, reacţii alergice - urticarie, dermatită, febră, alopecie reversibilă. Cazuri izolate: necroză hemoragică cutanată, asociată de obicei unui deficit congenital de proteină C sau leziunilor hepatice.

Interacţiuni: Dintre numeroasele interacţiuni ale cumarinicelor, doar cele cu relevanţă clinică vor fi menţionate aici. Mecanismele implicate în aceste interacţiuni sunt: tulburările de absorbţie, inhibiţia sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare şi scăderea cantităţii de vitamină K necesară gama-carboxilării factorilor de coagulare. Deşi numai un număr limitat de interacţiuni are semnificaţie, orice tratament poate avea riscul unei interacţiuni. De aceea este necesară supravegherea atentă, regulată (de 2 ori pe săptămână) a testelor de coagulare în cazul prescrierii oricărui tratament în combinaţie cu Sintrom-ul sau la întreruperea unui medicament administrat concomitent. Efectul anticoagulant poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu: allopurinol, steroizi anabolizanţi, androgeni, antiaritmice (amiodaronă, chinidină), antibiotice (eritromicină, tetraciclină, neomicină, cloramfenicol), acid clofibric şi derivaţii săi, disulfiram, acid etacrinic, glucagon, antagonişti ai receptorilor H2, derivaţi imidazolici (metronidazol şi chiar miconazol administrat local), sulfamide cu durată lungă de acţiune (inclusiv cotrimoxazol), antidiabetice orale, hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxină), sulfinpirazonă. În timpul tratamentului cu medicamente ce afectează hemostaza, efectul anticoagulant poate fi potenţat, crescându-se astfel riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale: heparina, inhibitorii agregării plachetare (acid salicilic şi derivaţi - acid acetilsalicilic, acid paraaminosalicilic, diflunisal), fenilbutazonă sau alţi derivaţi pirazolonici (sulfinpirazonă). Nu se recomandă utilizarea Sintrom-ului în asociaţie cu aceste substanţe. Utilizarea Sintrom-ului cu alte antiinflamatoare nesteroidiene impune repetarea mai frecventă a testelor de coagulare. Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitentă a barbituricelor, aminoglutetimidului, carbamazepinei, colestiraminei, griseofulvinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice. În timpul tratamentului concomitent cu derivaţii de hidantoină, concentraţia serică a acesteia creşte. Colestiramina scade absorbţia intestinală, mai ales prin întreruperea circuitului entero-hepatic, de aceea, poate fi recomandată ca tratamentul supradozării cu un derivat cumarinic. În timpul tratamentului concomitent cu derivaţi de sulfoniluree, se poate potenţa efectul hipoglicemiant al acestora. Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interacţiune nu pot fi prevăzute, pacienţii trataţi cu Sintrom, în special cei cu disfuncţii hepatice, nu trebuie să consume alcool.

Dozare: Sensibilitatea la anticoagulante variază de la un pacient la altul şi poate varia în cursul tratamentului. De aceea este necesară efectuarea regulată a testelor de coagulare şi adaptarea dozelor în funcţie de rezultate. În lipsa acestei posibilităţi, se evită utilizarea Sintrom-ului. Doza zilnică trebuie prescrisă ca doză unică şi administrată la aceeaşi oră a zilei. Sintrom-ul este sub formă de tablete de 4 mg (marcate). Doza iniţială: Dacă timpul de tromboplastină înaintea tratmentului este în limite normale, doza recomandată este în prima zi 8-12 mg; în a doua zi 4-8 mg. Dacă timpul de tromboplastină este iniţial anormal, tratamentul trebuie început cu precauţie.

Terapia de întreţinere şi testele de coagulare: Datorită diferenţelor individuale marcate, doza de întreţinere trebuie stabilită pe baza rezultatelor testelor de laborator (timpii de coagulare). Ajustarea corectă a dozei de întreţinere se realizează prin monitorizarea valorilor timpului Quick (sau valorilor INR) la intervale regulate (ex.: o dată pe lună), pentru a evita eventualele variaţii peste limitele terapeutice. În funcţie de valorile timpului Quick sau INR, precum şi de pacient şi natura afecţiunii, doza de întreţinere se situează între 1-8 mg pe zi. Ca test de rutină, măsurarea timpului de tromboplastină oferă rezultate bune. Atât înaintea începerii tratamentului, cât şi până la stabilizarea valorilor coagulării în limite optime, acest test trebuie realizat zilnic în spital, ulterior intervalul între teste putând fi prelungit. Se recomandă ca recoltarea probelor de sânge să se efectueze la aceeaşi oră din zi. Pentru standardizare, a fost introdusă INR care, cu ajutorul tromboplastinei calibrate, permite realizarea unor comparaţii generale. INR (International Normalised Ratio) reprezintă raportul dintre timpul de tromboplastină al plasmei testate şi timpul de tromboplastină normal, raport ridicat la puterea valorii specificate în „International Sensitivity Index“, determinat pentru valorile de referinţă ale tromboplastinei (procedură OMS). Cu cât timpul Quick scade, valoarea timpului de tromboplastină creşte şi, implicit, INR creşte. În funcţie de tabloul clinic, nivelul terapeutic ce trebuie atins este cuprins, în general, între valorile INR 2-4,5. Între aceste limite nu apar nici recurenţe ale trombozei, nici complicaţii severe hemoragice. După întreruperea Sintrom-ului, nu există pericolul de hipercoagulabilitate reactivă şi, deci, necesitatea reducerii treptate a dozei până la întrerupere. În cazuri foarte rare (la pacienţii cu risc crecut - după infarct miocardic) poate apărea hipercoagulabilitate reactivă. La aceşti pacienţi, întreruperea tratamentului cu Sintrom trebuie realizată gradat.

Supradozare: Chiar dacă doza administrată, care poate fi mare, nu este, de obicei, periculoasă, utilizarea îndelungată zilnică a unor doze mai mari decât cele terapeutice duce la apariţia manifestărilor clinice de supradozare. Semnele şi simptomele depind de sensibilitatea individuală la anticoagulantele orale şi severitatea supradozării (depinzând de mărimea dozei şi de durata administrării). Frecvent hemoragii cu variate localizări, care se instalează la 1-5 zile de la administrare. Hemoragiile pot apărea sub formă de: epistaxis, hematemeză, hemoptizie, hemoragii gastrointestinale, vaginale, hematurie (cu colică renală), hemoragii cutanate, articulare, menoragii. Hipotensiunea, tahicardia, afecţiunile circulatorii periferice prin pierdere sanguină, precum şi greaţa, vărsăturile, diareea, durerile colicative abdominale reprezintă semne de intoxicaţie. Testele de laborator relevă valori foarte scăzute ale timpului Quick (sau valori crecute ale INR), prelungirea marcată a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastină şi perturbarea gama-carboxilării factorilor II, VII, IX, X. Antidotul: fitomenadiona (vitamina K1) contracarează în aproximativ 3-5 ore efectul inhibitor al Sintrom-ului asupra gama-carboxilării hepatice a factorilor de coagulare vitamin-K-dependenţi. Tratamentul: dacă în momentul administrării unei supradoze timpul de tromboplastină este normal, medicamentul poate fi eliminat parţial prin provocarea vărsăturilor, lavaj gastric sau administrarea de cărbune activ sau a unui laxativ cu acţiune rapidă. Colestiramina poate accentua eliminarea Sintrom-ului. În cazul hemoragiilor nesemnificative clinic (de ex., epistaxis scurt, mic, hematoame izolate, mici), reducerea temporară a dozei de Sintrom este de obicei suficientă. În hemoragiile moderate, se poate administra vitamina K1 oral, 2-5 mg, iar în cazul celor severe, intravenos, foarte lent, 1-10 mg (cu o rată de maximum 1 mg/min). Dozele suplimentare (până la doza maximă de 40 mg/zi) se administrează la interval de 4 ore. Vitamina K1 nu se administrează intramuscular. Dozele mai mari de 5 mg pot da rezistenţă la anticoagulantele orale, cu durată de câteva zile. Dacă anticoagulantul este necesar, se poate utiliza temporar heparină. Concomitent, se reintroduce anticoagulantul oral, iar doza de heparină se reduce progresiv după atingerea valorilor terapeutice. În hemoragiile fulgurante, efectul supradozării cu Sintrom poate fi abolit prin transfuzii cu concentrat de plasmă completată sau sânge proaspăt integral, în scopul înlocuirii factorilor lipsă II, VII, IX, X.