Lanvis (tioguanin?) - prospect
Formă de prezentare: Fiecare tabletă marcată, galbenă, rotundă, biconvexă, conţine 40 mg Thioguanină.
Indicaţii: Lanvis este indicat în primul rînd pentru tratamentul leucemiilor acute, în mod special al leucemiilor mielocitare acute şi al leucemiilor limfoblastice acute. Lanvis este de asemenea indicat în tratamentul leucemiilor granulocitare cronice.
Doze şi mod de administrare: Dozele exacte şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor agenţi citotoxici folosiţi în asociere cu Lanvis. Lanvis se absoarbe în mod variabil după administrarea orală, iar nivelele plasmatice pot scădea datorită vărsăturilor sau ingestiei de alimente.
Terapia de inducţie: Adulţi: Doza uzuală de Lanvis este de 100-200 mg/m2 suprafaţă corporală/zi în doză unică sau fracţionată în două prize, timp de 5-20 zile. Copii: Se administrează doze similare cu cele pentru adulţi, cu corecţia necesară pentru suprafaţa corporală, deşi au fost folosite în anumite scheme şi doze mai mici, de 60-75 mg/m2 suprafaţă corporală/zi. Întreţinere: Adulţi şi copii: Au fost folosite doze între 60-200 mg/m2 suprafaţă corporală, zilnic sau intermitent. Vârstnici: Nu sunt recomandări speciale pentru persoanele în vârstă (A se vedea "Insuficienţa renală sau hepatică"). Lanvis a fost folosit în numeroase scheme chimioterapice la pacienţii în vârstă cu leucemie acută, în doze echivalente cu cele folosite la pacienţii tineri. Insuficienţa renală sau hepatică: La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică se recomandă reducerea dozelor în mod corespunzător.
Contraindicaţii: Avînd în vedere importanţa indicaţiilor, nu există contraindicaţii absolute.
Precauţii: Lanvis este un agent citotoxic activ care trebuie să fie prescris doar de medicii cu experienţă în administrarea unor astfel de agenţi. Mânuirea în condiţii de securitate: Se recomandă ca mânuirea tabletelor Lanvis să se facă conform regulilor de mânuire a agenţilor citotoxici. Dacă este necesară înjumătăţirea unei tablete, trebuie să se facă cu grijă ca să nu se contamineze mâinile şi să nu se inhaleze medicamentul. Monitorizarea: În timpul inducţiei remisiunii, hemoleucograma trebuie efectuată frecvent. Cel mai important efect secundar al tratamentului cu Lanvis este supresia măduvei osoase ce conduce la leucopenie şi trombocitopenie consecutivă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei. Numărul de leucocite şi trombocite continuă să scadă şi după întreruperea tratamentului, astfel încât la primul semn de scădere importantă a acestora, tratamentul trebuie întrerupt temporar. Supresia măduvei osoase este rapid reversibilă dacă tratamentul a fost întrerupt suficient de devreme. În timpul inducţiei remisiunii în leucemia mielocitară acută, pacientul trebuie frecvent să facă faţă unei perioade de relativă aplazie medulară, şi este important ca măsurile de susţinere adecvate să fie disponibile. Pacienţii care primesc chimioterapie mielosupresivă sunt în mod deosebit susceptibili la infecţii variate. În mod particular în timpul inducţiei remisiunii, când se produce liză celulară rapidă, trebuie asigurate măsuri adecvate pentru a se evita hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria, precum şi riscul apariţiei nefropatiei urice. Mutageneză şi carcinogeneză: Thioguanina este potenţial mutagenă şi carcinogenă, datorită acţiunii sale asupra ADNului celular. Teratogeneză şi efecte asupra fertilităţii: Ca şi alţi agenţi citotoxici, Lanvis este potenţial teratogen. S-au menţionat cazuri izolate de bărbaţi trataţi cu combinaţii de agenţi citotoxici inclusiv Lanvis, care au devenit părinţii unor copii cu anomalii congenitale.
Efecte secundare şi reacţii adverse: Lanvis este în mod obişnuit un component al schemelor chimioterapeutice, şi de aceea nu este posibil să i se atribuie numai lui efectele secundare ce apar. În regimurile terapeutice ce conţin thioguanină au fost raportate următoarele efecte secundare: intoleranţă gastrointestinală, stomatite, necroză intestinală cu perforaţie, disfuncţii hepatice şi icter (care pot fi reversibile la întreruperea tratamentului) şi ocluzia venei hepatice, care, în majoritatea cazurilor, s-a remis la întreruperea tratamentului. La o singură pacientă cu leucemie mielocitară acută, tratată cu doze mari de Lanvis şi cytosine arabinoside, s-a raportat necroza hepatică centrolobulară. Pacienta lua de asemenea şi contraceptive orale
Interacţiuni medicamentoase: Combinaţia dintre Lanvis şi busulfan a dus la dezvoltarea unei hiperplazii nodulare hepatice regenerativă, hipertensiune portală şi varice esofagiene.
Sarcină şi alăptare: Folosirea Lanvisului trebuie evitată pe cât posibil în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. În fiecare caz în parte, beneficiile mamei trebuie apreciate comparativ cu potenţialul risc pentru făt. Ca în orice tratament cu agenţi citotoxici, trebuie instituite măsuri contraceptive adecvate, dacă oricare din parteneri foloseşte Lanvis. Nu există evidenţe care să ateste prezenţa Lanvisului sau a metaboliţilor săi în laptele matern. Se recomandă ca mamele ce folosesc Lanvis să nu alăpteze.
Toxicitate şi tratamentul supradozărilor: Principalul efect toxic este asupra măduvei osoase, şi toxicitatea hematologică pare să fie mai profundă în cazul supradozării cronice decât în cazul supradozării cu o doză unică de Lanvis. Deoarece nu există antidot cunoscut, tabloul sanguin trebuie urmărit cu atenţie şi trebuie asigurate măsuri generale de susţinere, inclusiv transfuzii sanguine la nevoie.
Precauţii farmaceutice: A se păstra la loc uscat şi la temperaturi sub 25 grade Celsius , ferit de lumină. Lanvis tablete este un medicament citotoxic şi trebuie manipulat cu precauţiile adecvate. Surplusul de Lanvis tablete trebuie distrus conform regulamentelor locale cu privire la distrugerea substanţelor periculoase.
Mod de acţiune: Thioguanina este un analog sulfidril al guaninei şi se comportă ca un antimetabolit purinic. Forma sa activă este un nucleotid, acidul thioguanilic. Metaboliţii thioguaninei inhibă sinteza de novo a purinei şi intercoversia nucleotidelor purinice. Thioguanina este de asemenea încorporată în acizii nucleici, această încorporare în ADN (acid dezoxiribonucleic) fiind responsabilă de citotoxicitatea agentului. De obicei există rezistenţă încrucişată între thioguanină şi mercaptopurină, iar pacienţii rezistenţi la unul din agenţi sunt foarte probabil rezistenţi şi la celălalt.
Farmacocinetică: Thioguanina este metabolizată intens in vivo. Există două căi catabolice principale: metilarea la 2-amino-6-metil thiopurine şi dezaminarea la 2-hidroxi-6-mercaptopurină, urmată de oxidarea la acid-6-tiouric. Studii cu thioguanină radioactivă arată că nivelele sanguine maxime ale radioactivităţii totale se ating la 8-10 ore după administrarea orală, după care scad lent. Studii ulterioare utilizînd HPLC (cromatografie cu lichid de înaltă presiune) au arătat că 6-thioguanina este principala thiopurină prezentă în sânge cel puţin în primele 8 ore după administrarea intravenoasă. După administrare i.v. a 1-1,2 g de 6-thioguanină/m2 suprafaţă corporală, se poate obţine o concentraţie plasmatică maximă de 61-118 nanomol (nmol)/ml. Nivelele plasmatice scad biexponenţial cu timpul de înjumătăţire iniţial şi final de 3 ore şi, respectiv, 5-9 ore. După administrarea orală de 100 mg/m2 suprafaţă corporală, nivelele plasmatice maxime măsurate prin HPLC sunt atinse la 2-4 ore şi variază între 0,03-0,94 nmol/ml. Nivelele atinse sunt mai reduse dacă Lanvis se administrează în timpul mesei (sau în cazul vărsăturilor).
Utilizarea simultană de Zyloric: Utilizarea simultană de Zyloric (allopurinol) cu scopul de a inhiba formarea de acid uric nu necesită reducerea dozelor de Lanvis, ca în cazul Purinetholului (6-Mercaptopurină) şi Imuranului (Azathioprină).
Sindromul Lesch-Nyhan: Datorită faptului că enzima hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza este responsabilă de conversia Lanvisului în metabolitul său activ, este posibil ca pacienţii cu acest deficit enzimatic, de exemplu cei afectaţi de sindromul Lesch-Nyhan, să fie rezistenţi la terapia cu thioguanină. Rezistenţa la azathioprină (Imuran), care are unul din metaboliţi activi similar cu al Lanvisulului, a fost demonstrată la doi copii cu sindrom Lesch-Nyhan.