Eritropoetina este un hormon glicoproteic secretat de celulele endoteliale din capilarele peritubulare renale care intervine în procesul de formare a hematiilor (eritropoiez?).
Ea acționează ca o citokină pentru precursorii eritrocitari din măduva hematogenă, determinând specializarea acestora în hematii mature, care vor fi lansate în torentul circulator. Este factorul de creștere specific pentru celulele hematopoetice comise pentru formarea de eritrocite (CFU-E, colony forming units - erythrocyte). Acțiunea sa este inhibat de citokinele inflamatorii precum TNF (tumor necrosis factor), IL-1 (interleukina-1), IFN (interfeon) alfa și gamma. Din punct de vedere al structurii chimice, este o proteină cu 166 aminoacizi intens glicozilată, cu greutate de 30 kDa.
Denumită și hematopoetină sau hemopoietină, eritropoetina (EPO) este secretată ca răspuns la hipoxia renală și realizează creșterea sintezei de celule transportoare de oxigen – hematii; EPO are și alte funcții biologice, cum este cea de reglare a răspunsului creierului la injuria neuronală. EPO are un rol esențial în procesul de eritropoeză (dat fiind faptul că deficitul său produce întotdeauna anemie), însă nu este singurul factor de creștere a eritrocitelor (argumentul în acest sens fiind faptul că pacienții anefrici nu prezintă niciodată anemie cu hemoglobină sub 6g/dl).
Eritropoetina este sintetizată la nivelul cortexului renal și în cantități foarte mici în ficat. Reglarea secreției se face printr-un mecanism de feed-back cu oxigenarea celulelor din capilarele peritubulare, prin intermediul unor factori de transcripție denumiți HIF (hypoxia-inducible factors); acești factori sunt hidroxilați și degradați în proteozomi în condițiile unui aport normal de oxigen. În condiții de deprivare de oxigen, acești factori de transcripție determină secreția de EPO, care se leagă de receptorul pentru eritropoetină (EpoR, de tip tirozin-kinază) de pe suprafața precursorilor eritrocitari și activează o cascadă JAK2. Receptorii pentru EPO sunt prezenți și pe celulele din măduva hematoformatoare și celulele nervoase periferice/centrale.
Pe lângă rolul central în eritropoeză (stimulează maturarea CFU-E și protejează eritrocitele de apoptoză), EPO mai intervine și în hipertensiunea dependentă de vasoconstricție, stimulează angiogeneza și induce proliferarea de fibre musculare netede.
EPOETINA ÎN TRATAMENTUL ANEMIEI
Epoetina este forma sintetică a eritropoetinei și este folosită în tratamentul anemiei asociată cu insuficiența renală cronică și chimioterapiei anticanceroase. Preparatele comerciale disponibile sunt NeoRecormon (epoetin beta), Procrit și Epogen (epoetin alfa), și Aranesp (darebepoetin alfa). Eritropoetina este obținută prin tehnologie ADN recombinant în culturi celulare mamaliene.
Deoarece eficacitatea tratamentului cu epoetină este strict condiționată de existența coloniilor formatoare de eritrocite (CFU-E), mielodisplaziile și anemiile aplastice (în care există un deficit de CFU-E) sunt refractare la administrarea de EPO.
Indicații
- insuficiența renală cronică: La pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal – gradul 5 (end-stage renal disease) aflați sub tratament de substituție renală prin dializă, concomitent cu epoetină trebuie administrat și fier. EPO poate fi administrată și pacienților cu insuficiență renală stadiile 3 și 4 care prezintă anemie.
- anemie asociată radioterapiei sau chimioterapiei: Recomandarea tratamentului cu agenți stimulatori ai eritropoezei (ESA, erythropoiesis-stimulating agent) este actualmente privită cu îngrijorare de către comunitatea medicală datorită riscului de deces și proliferare tumorală (progresie a bolii sau recurență) constatat în studii clinice (DAHANCA 10) la pacienții cu diverse tipuri de cancer (mamar, limfatic, cervical, pulmonar non-microcelular, de cap și gât) aflați sub chimioterapie. În vederea minimizării acestor riscuri, se recomandă folosirea celor mai mici doze care asigură evitarea transfuziilor sangvine, folosirea ESA doar pentru controlul anemiei secundară mielosupresiei asociată chimioterapiei și întreruperea epoetinei la finalizarea curei de chimioterapie.
- la pacienții critici: Studii clinice randomizate au arătat beneficii minime ale terapiei cu EPO la pacienții critici (nu a scăzut numărul de transfuzii necesare și a adus doar o reducere modestă a mortalității), comparativ cu riscul de 50% de evenimente trombotice. Beneficiile privind supraviețuirea ale tratamentului cu epoetină au fost maxime în subgrupul pacienților spitalizați pentru traumatisme, probabil și datorită efectului procoagulant al EPO.
- dopajul: Agenții stimulanți ai eritropoezei (ESA) sunt folosiți ca agent dopant în sporturi de anduranță precum ciclism, canotaj, maraton, ski, biatlon sau triatlon. Sportivii au putut folosi epoetina pentru creșterea rezistenței la efort fizic fără a putea fi depistați și sancționați în vreun fel până în anul 2000, când un grup de cercetători de la Laboratorul Național anti-doping al Franței (LNDD) au dezvoltat un test care identifică epoetina sintetică de hormonul natural prezent în mod normal în urina indivizilor (test care ulterior a fost adoptat de WADA, the World Anti-Doping Agency). Foarte similare ca structură, eritropoetina sintetică și cea endogenă pot fi diferențiate pe baza modificărilor posttranslaționale ale moleculei. Actualmente, la sportivii de performanță se testează dopajul cu epoetină prin teste de sânge și de urină.
- boli neurologice: EPO s-a dovedit benefică în anumite boli neurologice, cum este spre exemplu schizofrenia.
- anemie asociată antiretroviralelor (zidovudina)
- anemie de prematuritate
Ținta terapeutică a tratamentului cu epoetină în condițiile minimizării riscului trombotic este o valoare a hemoglobinei între 10 și 12 g/dl. Singura situație în care este permisă creșterea peste acest prag a numărului de hematii și a valorii hemoglobinei este preoperator, înaintea unei intervenții anticipate a fi asociată cu pierderi importante de sânge. În cazul programării unei operații preconizată a fi foarte sângerândă se poate recolta preoperator sânge de la pacientul tratat anterior cu epoetină și administra postoperator sub formă de autotransfuzie pentru corectarea pierderilor intraoperatorii.
Pentru monitorizarea tratamentului se recomandă determinarea săptămânală a hematocritului/hemoglobinei. Dacă valoarea Hb atinge 12 g/dl sau creşte cu 1g/dl într-un interval de 2 săptămâni, dozele trebuie reduse cu 25%.
Eficacitatea EPO în tratamentul anemiei depinde de corectarea deficiențelor concomitente ale altor catalizatori ai eritropoezei (fier, vitamina B12, acid folic) și de tratarea proceselor inflamatorii sau infecțioase (anumite citokine putând inhiba efecul eritropoetinei).
Recent au fost sintetizată o nouă proteină stimulatoare a eritropoezei (NESP, novel erythropoiesis-stimulating protein) care are proprietăți anti-anemice și un timp de înjumătățire mai lung decât eritropoetina. NESP oferă pacienților cu insuficiență renală cronică o doză mai mică de hormoni pentru menținerea în limite normale a nivelului hemoglobinei.
Reacții adverse
Epoetina alfa este destul de bine tolerată. Principalele reacții adverse sunt:
- hipertensiune arterială (datorită creșterii celularității și vâscozității sângelui)
- cefalee
- dureri articulare
- tromboză la locul injectării
- simptome pseudogripale
- reacții alergice
- convulsii
- evenimente trombotice (infarct miocardic, accident cerebro-vascular, embolism pulmonar) la pacienții la care nivelul hemoblobinei depășește 13 g/dl
- tromboză venoasă profundă în perioada perioperatorie la pacienții care nu au promit anticoagulante profilactic
- retinopatie de prematuritate (dacă este folosită la prematurii cu anemie de prematuritate); acest efect advers este controversat având în vedere că anemia de prematuritate poate ea însăși produce retinopatie și că ar putea fi doar o coincidență faptul că EPO poate exacerba retinopatia de prematuritate prin efectul său angiogenic
Comments