Sindromul de QT lung este o boal? cardiac? congenital? caracterizat? prin întârzierea repolariz?rii cardiace, medical exprimat? electrocardiografic prin alungirea intervalului QT. Riscul pacien?ilor cu sindrom de QT lung este dezvoltarea aritmiilor ventriculare maligne (torsada vârfurilor, tadalafil fibrila?ie ventricular?), cu apari?ia sincopei sau a mor?ii subite la emo?ii sau exerci?ii fizice.

Apariţia aritmiilor poate fi precipitată de stimuli variaţi: exerciţiu fizic, stress psihoemoţional puternic, zgomot puternic, înot, creşterea bruscă a tonusului simpatic. Sindromul de QT lung dobândit apare ca urmare a administării unor medicamente (când intervalul QT este normal în afara tratamentului) sau în cadrul unor tulburări metabolice. Factorii de risc pentru sindromul de QT dobândit medicamentos sunt: sexul feminin, tulburările electrolitice (hipokalemie, hipomagnezemie), hipotermie, anomalii tiroidiene, boli cardiace structurale, bradicardie.

Intervalul QT pe EKG se măsoară de la începutul complexului QRS până la terminarea undei T şi reprezintă durata depolarizării şi repolarizării ventriculare. Cea mai lungă durată a QT este uzual în derivaţiile precordiale drepte. Formula Bazett se foloseşte pentru corectarea duratei QT cu frecvenţa cardiacă: QTc = QT/rădăcină pătrată din durata intervalului RR. Valoarea normală a QTc trebuie să fie până în 44 ms (la femei poate ajunge până la 46 ms). Acurateţea folosirii QTc este mai mare decât a QT în cazul în care frecvenţa ventriculară este sub 50/min sau peste 120/min, la ateletici, copii şi la pacienţii cu aritmie respiratorie (cazuri în care sunt necesare trasee mai lungi).

Istoric

• 1856: este descris primul caz probabil de sindrom Jervell şi Lange-Nielsen la o fetiţă surdomută (care murise subit după ce un profesor ţipase la ea; fratele ei, de asemenea surdomut, decedase după o sperietură îngrozitoare). În 1957 este descris de aceeaşi autori primul caz confirmat electrocardiografic.
• 1963, 1964: este prezentat primul caz de sindrom Romano-Ward.

Patogenie

Intervalul QT reprezintă durata depolarizării (dinspre endocard spre epicard) şi repolarizării ventriculare (dinspre epicard spre endocard). Repolarizarea se face mai lent la nivelul miocardului, recuperarea unor fascicule de fibre putând fi prelungită. Intervalul cuprins între vârful undei T (T peak) şi sfârşitul undei T (T end) este notat T p-e şi reprezintă dispersia transmurală a repolarizării (TDR – transmural dispersion of repolarization). În sindromul de QT lung, TDR creşte şi crează un substrat funcţional pentru reintrare transmurală.

Prelungirea intervalului QT poate duce la tahicardie ventriculară sau torsada vârfurilor, care pot degenera în fibrilaţie ventriculară sau moarte cardiacă subită. Torsada vârfurilor este considerată a fi declanşată de reactivarea canalelor de calciu, reactivarea curentului tardiv de sodiu sau de scăderea efluxului de potasiu care duc la postdepolarizări precoce. Creşterea tonusului simpatoadrenergic creşte de asemenea riscul de apariţie a postdepolarizărilor precoce, prin reactivarea canalelor de calciu.

Principalele forme ale sindromului QT lung congenital sunt: sindromul Romano-Ward (transmitere ereditară autosomal dominantă, QT lung, tahiaritmii ventriculare), sindromul Jervell-Lang-Nielsen, JLN (transmitere ereditară autosomal recesivă, surditate congenitală, QT lung, tahiaritmii ventriculare), sindromul Andersen şi sindromul Timothy.

Cauza sindromului de QT lung este mutaţia genelor pentru canalele de potasiu, sodiu sau calciu din fibra miocardică. Pe baza acestor modificări, au fost identificate 6 tipuri de sindrom Romano-Ward (LQT 1-6), 2 tipuri de sindrom JLN (JLN 1-2) şi câte 1 tip de sindrom Andersen (LQT7) şi Timothy (LQT8) .

LQT 1-3 sunt cele mai întâlnite tipuri de sindrom QT lung, ele reprezentând circa 97% din totalul cazurilor. Din punct de vedere molecular, prelungirea QT se datorează supraîncărcării celulelor miocardice cu ioni pozitivi în timpul repolarizării ventriculare. În LQT 1, 2, 5, 6, şi 7 este afectat curentul de potasiu: fie canalele de potasiu sunt blocate, fie se deschid cu întârziere, fie stau mai puţin deschise decât ar trebui normal. Aceste modificări duc la diminuarea efluxului de potasiu şi la prelungirea repolarizării.

În LQT3, anomalia constă în persistenţa influxului de sodiu în faza de platou, care contribuie la prelungirea repolarizării. Mutaţiile genei SCN5A, care sunt responsabile de apariţia LQT3, sunt implicate şi patogeneza sindromului Brugada.

În tipul 4 de sindrom QT lung există o mutaţie la nivelul genelor care codează ankirina B – o proteină care se leagă de diverse canale ionice: schimbătorul Cl/HCO3, Na/K ATPaza, canalele de Na voltaj dependente, schimbătorul Na/Ca (NCX) şi canalele de calciu (inclusiv cele mediate de receptori pentru IP3 sau ryanodină). Consecinţa finală a acestor modificări este creşterea concentraţiei intracelulare de calciu şi producerea de aritmii fatale.

Gena pentru LQT7 codifică proteina pentru canalul de potasiu implicat în curentul de repolarizare din faza 3 a potenţialului de acţiune. Intervalul QT este mai puţin prelungit faţă de celelalte tipuri, uneori fiind chiar în limite normale. Deoarecele proteina codificată de gena KCNJ2 este exprimată atât în muşchiul cardiac, cât şi în cel scheletal, sindromul Andersen mai asociază şi anomalii scheletale (nanism, scolioză).

Mutaţiile genei LQT8 modifică curentul de calciu de tip L (long lasting). Sindromul Timothy se asociază cu anomalii congenitale cardiace, tulburări comportamentale, afecţiuni musculoscheletale, disfuncţii imune.

În LQT9 există o anomalie în sinteza caveolinei 3, o proteină asociată canalelor de sodiu voltaj-dependente. Mutaţia genei pentru LTQ10 afectează de asemenea canalele de sodiu voltaj-dependente.

Epidemiologie

Sindromul de QT lung rămâne o afecţiune subdiagnosticată, în special datorită faptului că cel puţin 10-15% dintre purtătorii genelor pentru LQTS au o durată normală a intervalului QT. Prevalenţa în lume este de aproximativ 1:10.000. Rata mortalităţii este de 6% până la vârsta de 40 ani. Incidenţa este mai mare la femei decât la bărbaţi. Riscul de complicaţii cardiace (sincopă, stop cardiac, moarte subită) este mai mare la băieţi decât la fete, fiind similar între cele două sexe în perioada de adult.

Mecanismul producerii aritmiei

Toate subtipurile de sindrom QT lung implică o anomalie a repolazării cardiace, care cauzează diferenţe între perioadele de refractaritate ale miocitelor. Post-depolarizările (care apar mai frecvent în LQTS) se pot propaga la miocitele vecine (datorită diferenţelor de refractaritate), creându-se astfel circuite de reintrare intraventriculare.

Post-depolarizările precoce care apar în LQTS se darorează redeschiderii canalelor de calciu de tip L în faza de platou a potenţialului de acţiune. Stimularea adrenergică creşte activitatea acestor canale, ceea ce explică de ce riscul de moarte subită este crescut în perioadele de hipercatecolaminemie (exerciţiu fizic, emoţii) – în special dacă repolarizarea este modificată. În mod normal, în timpul perioadelor de stimulare adrenergică, curenţii de repolarizare vor fi amplificaţi astfel încât potenţialul de acţiune să fie scurtat. În absenţa acestei reduceri a potenţialului de acţiune şi a amplificării curentului de calciu tip L, este favorizată apariţia post-depolarizărilor precoce.

Post-depolarizările tardive apar datorită unei umpleri crescute cu calciu a reticulului sarcoplasmic. Această supraîncărcare poate cauza eliberare spontană de calciu în timpul repolarizării, ducând la ieşirea Ca prin schimbătorul 3Na/Ca şi la apariţia unui curent net depolarizant.

Clinic: semne și simptome

Sindromul de QT lung este de obicei diagnosticat după un eveniment cardiac (sincopă, stop cardiac). În unele cazuri diagnosticul apare după ce un membru al familiei moare subit. Uneori, LQTS poate fi diagnosticat după un EKG de rutină sau efectuat pentru alte motive.

Prezentarea clinică tipică este istoricul de evenimente cardiace, apărute după un efort fizic, sport, emoţii sau chiar în somn. Trigger-ul este oarecum specific pentru diferitele genotipuri de LQT: spre exemplu pacienţii cu LQT 1 fac complicaţii cardiace după exerciţii fizice sau înot, LQT2 după emoţii, exerciţii fizice sau expunere la stimuli auditivi (sonerii de uşă sau de telefon), LQT3 în somn.

Diagnosticul de LQTS trebuie considerat şi în faţa unui pacient cu deficit de auz sau cu istoric familial de surditate congenitală.

Deşi moartea subită apare de obicei la pacienţii simptomatici, la 30% dintre pacienţi se poate produce odată cu primul episod sincopal. La femei, complicaţiile cardiace apar mai frecvent în timpul menstruaţiilor şi postpartum.

Examenul obiectiv este adesea normal. Se poate constata o bradicardie necorespunzătoare vârstei, surditate congenitală (sugestivă pentru sindrom JLN), anomalii scheletale – nanism sau scolioză (sugestive pentru sindrom Andersen, LQT 7), semne ale unei cardiopatii congenitale, tulburări comportamentale, boli musculoscheletale sau disfuncţii imune (sugestive pentru sindrom Timothy). La examenul clinic al aparatului cardiovascular trebuie excluse alte cauze pentru aritmii sau sincopă (defecte valvulare, cardiomopatii).

Diagnostic

Diagnosticul sindromului de QT lung nu este unul facil, deoarece 2,5% din populaţia generală au intervalul QT prelungit şi 10-15% din pacienţii cu LQTS au un interval QT normal.

Actualmente, diagnosticul de sindrom QT lung se pune pe baza unui scor, elaborat după următoarele criterii:

> QTc peste 480 ms – 3 puncte

> QTc: 460-470 ms – 2 puncte

> QTc: 450 ms şi pacient de sex masculin – 1 punct

> torsada vârfurilor – 2 puncte

> unde T alternanţe – 1 punct

> undă T crestată în cel puţin 3 derivaţii – 1 punct

> bradicardie anomală vârstei (copii) – 0,5 puncte

> sincopă: fără stress – 1 punct, cu stress – 2 puncte

> surditate congenitală – 0,5 puncte

> istoric familial de sindrom de QT lung – 1 punct

> moarte subită la rude sub 30 ani – 0,5 puncte

Un scor peste 4 puncte este sugestiv pentru sindrom QT lung, pe când un scor mai mic sau egal cu 1 punct infirmă cu o probabilitate mare diagnosticul de LQTS.

Tratament

1. prevenţia aritmiilor (constă în blocarea stimulării adrenergice, care favorizează apariţia post-depolarizărilor):

> beta-blocante

S-a demonstrat însă că tipurile 2 şi 3 de LTQS şi durata intervalului QTc peste 500 ms sunt asociate cu un risc înalt de recurenţă a aritmiilor sub tratament beta-blocant. La aceste categorii de pacienţi prevenţia primară se realizează cu un defibrilator implantabil (ICD – implantable cardioverter-defibrillator).

> suplimente cu potasiu (hiperpotasemia scurtează durata potenţialului de acţiune) – de preferat în LQT2

> mexiletină – se foloseşte atunci când celelalte metode terapeutice nu sunt eficiente; de preferat în LQT3.

> amputaţia ganglionului simpatic cervical (stelectomie stângă) – ca adjuvant la terapia beta-blocantă, deşi este preferat defibrilatorul implantabil.

2. tratamentul aritmiilor

> defibrilator implantabil (în special la pacienţii cu sincopă sau stop cardiac sub terapie beta-blocantă)

> antiaritmice specifice

Stratificarea riscului:

Riscul pacienţilor netrataţi de a suferi o complicaţie cardiacă (sincopă, stop cardiac) poate fi estimat pe baza genotipului (LQT 1-8), a sexului şi a duratei QTc:

> risc înalt (peste 50%):

- QTc > 500ms, LQT 1-3 (bărbaţi)

> risc intermediar (30-50%):

- QTc > 500ms, LQT 3 (femei)

- QTc < 500 ms, LQT2 (femei) sau LQT 3

> risc redus (sub 30%):

- QTc < 500 ms, LQT1 sau LQT2 (bărbaţi)

Sindromul de QT lung dobândit

Este mult mai frecvent decât cel congenital. Principalele cauze sunt reprezentate de:

> diselectrolitemii: hipoK, hipoMg, hipoCa

> medicamentos: antiaritmice (chinidină, amiodaronă, sotalol, procainamidă, ranolazină), antihistaminice (terfenadină, astemizol), macrolide (eritromicină), fluoroquinolone, tranchilizante, prokinetice (cisapridă, domperidon), antipsihotice (haloperidol, tioridazină, droperidol).

> hipotiroidism

> infecţie HIV

> infarct miocardic

Tratamentul acestei forme de LQTS este mult mai simplu şi mai ţintit: se vor corecta tulburările electrolitice şi se vor întrerupe medicamentele incriminate. Eritromicina este cel mai frecvent medicament responsabil de apariţia LQTS dobândit (riscul de deces după administrarea eritromicinei este de 2 ori mai mare decât utilizarea altor antibiotice).