CellCept (mycofenolat mofetil) - prospect
Prezentare farmaceutică: Capsule de 250 mg şi tablete de 500 mg, conţinând substanţa activă: mycofenolat mofetil.
Acţiune terapeutică: Mycofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al acidului mycofenolic (MPA). MPA este un inhibitor al inosin-monofosfat dehidrogenazei (IMPDH), potent, selectiv, necompetitiv şi reversibil. Astfel, el asigură inhibiţia de novo a sintezei nucleotidului guanozină, fără încorporarea în ADN. MPA are un efect mai mare citostatic pe limfocite, decât pe alte celule. Cellcept este foarte eficient pentru profilaxia rejecţiei de organ şi pentru tratamentul rejecţiei refractare de organ, la pacienţii cu transplante renale alogenice.
Farmacocinetică: Absorbţie: După administrarea orală, mycofenolatul mofetil suferă o absorbţie rapidă şi extinsă, precum şi o metabolizare completă presistemică, formând metabolitul său activ, MPA. Bio-disponibilitatea medie a mycofenolatului mofetil oral, bazată pe AUC-ul MPA-ului, este de 94%, faţă de mycofenolatul mofetil injectabil i.v. Mycofenolatul mofetil nu este determinabil sistemic în plasmă, după administrarea orală. Alimentele nu au nici un efect asupra absorbţiei (AUC MPA) mycofenolatului mofetil, când el este administrat în doze de 1, 5 g de 2 ori/zi, la pacienţii cu transplant renal. Oricum, C max a MPA este scăzută cu 40% în prezenţa alimentelor. Distribuţia: Ca rezultat al ciclului enterohepatic, creşterile secundare plasmatice ale concentraţiilor de MPA se observă la aprox. 6-12 ore după administrare. O reducere în AUC-ul MPA de aprox. 40% este asociată cu administrarea concomitentă de colestiramină (4 g de 3 ori/zi), indicând existenţa unei recirculaţii considerabile enterohepatice. MPA la concentraţii clinice relevante, este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. Metabolism: MPA este metabolizat în special de glucuronil-transferază, formând fenolic-glucuronid de MPA (MPAG), care este farmacologic inactiv. Eliminarea: O cantitate neglijabilă de medicament este excretată sub formă de MPA (<1% din doză), prin urină. Mycofenolatul mofetil marcat, administrat oral se regăseşte total; 93% în urină şi 6% în fecale. Cea mai mare parte a dozei (87%) este excretată urinar sub formă de MPAG. Imediat după transplant (< 40 zile), AUC-ul mediu şi Cmax sunt cu aprox. 50% mai scăzute la pacienţii transplantaţi renal, fără de voluntarii sănătoşi sau cei cu transplante renale stabile. Farmacocinetica în situaţii clinice speciale: Într-un studiu cu doză unică (grup de 6 subiecţi), AUC-ul MPA observat la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerurale < 25 ml/min/1,73 m2) a fost cu 28-75% mai ridicat decât la subiecţii normali sau la cei fără afectare severă renală. AUC-ul MPAG la o singură doză a fost de 3-6 ori mai mare la subiecţii cu afectare renală severă, comparativ cu cei cu tulburare renală medie sau cei normali, ceea ce dovedeşte eliminarea renală a MPAG. Administarea dozelor multiple de mycofenolat mofetil la pacienţii cu afectare severă renală, nu a fost studiată. La pacienţii cu funcţionalitate întârziată post-transplant, media AUC0-12 a MPA a fost comparabilă cu cea observată la pacienţii fără această întârziere post-transplant. Media AUC0-12 a MPAG plasmatic a fost de 2-3 ori mai mare decât la cei fără reacţie funcţională întârziată. La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare a MPA-ului hepatic au fost relativ neschimbate de afectarea parenchimului hepatic. Efectele bolii hepatice asupra acestui proces, depind, probabil de o afectare particulară. Astfel, ciroza biliară poate dovedi un efect diferit.
Indicaţii: Cellcept este indicat pentru profilaxia rejecţiei de organ şi pentru tratamentul recidivei rejecţiei, la pacienţii cu transplante renale alogene. Cellcept trebuie asociat concomitent cu cyclosporina şi corticosteroizii.
Mod de administrare: Doze pentru profilaxia rejecţiei: Doza iniţială de Cellcept se administrează oral, în primele 72 ore după transplant. Se recomandă o doză de 2 g/zi (1g x 2 ori/zi). Cu toate că în trialurile efectuate s-a administrat şi o doză de 1,5 g de 2 ori/zi (3g/zi), eficientă şi sigură, nu s-au evidenţiat avantaje clinice, cu această doză mărită. Pacienţii care au primit 2 g/zi de Cellcept au prezentat un grad mai sporit de siguranţă, decât cei cu 3 g/zi. Cellcept trebuie administrat concomitent cu cyclosporina şi corticoizii. Doze pentru tratamentul rejecţiei recidivante: Doze de 1,5 g de 2 ori/zi (3 g/zi) au fost utilizate pentru tratamentul iniţial al recidivei şi pentru tratamentul de întreţinere. Astfel, s-a stabilit doza de 3 g/zi pentru această categorie de pacienţi, în asociere cu cyclosporina şi corticoizii standard. Instrucţiuni speciale de dozare: Dacă survine neutropenia (ANC < 1, 3 x 103/microlitru), dozele de Cellcept trebuie întrerupte sau reduse. Insuficienţa renală severă: la pacienţii cu rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m3, în imediata perioadă post-transplant, dozele mai mari de 1 g de 2 ori/zi trebuie evitate. De asemenea, pacienţii trebuie atent supravegheaţi. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru cei care prezintă reacţie întârziată de grefă postoperator. Copii: Siguranţa şi eficienţa la copii nu a fost încă stabilită. Sunt disponibile doar date limitate de farmacocinetică pentru transplantele la copii.
Contraindicaţii: Au fost observate reacţii alergice la Cellcept. De aceea, Cellcept este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la mycofenolat mofetil sau la acidul mycofenolic.
Precauţii: Ca la toţi pacienţii aflaţi sub tratament imunosupresiv ce conţine mai mulţi agenţi terapeutici, cei care primesc Cellcept, ca agent imunosupresiv, prezintă riscul de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignităţi, în special ale pielii. Acest risc este legat mai ales de intensitatea şi durata tratamentului imunosupresiv, decât de un anumit medicament. Suprimarea excesivă a sistemului imun poate de asemenea creşte susceptibilitatea la infecţii. Cellcept a fost administrat în asociere cu următoarele medicamente, în trialurile clinice: globulină anti-timică, OKT3, cyclosporină şi corticosteroizi pentru prevenirea episoadelor de rejet, şi cu cyclosporină, corticosteroizi, globuline anti-limfocite, anti-timice sau OKT3 pentru tratamentul episoadelor de rejet refractar. Boala limfoproliferativă sau limfoamele survin la pacienţii trataţi cu Cellcept şi alte imunosupresoare, în proporţie de 1% la cei cu tratament de prevenire şi 2,6% la cei cu tratament pentru rejetul refractar. În trei studii pentru prevenirea rejecţiei, aceeaşi rată de infecţii severe (<2%) a survenit la pacienţii trataţi cu Cellcept şi la cei de control, aflaţi şi sub alţi agenţi imunosupresivi. O proporţie de până la 2% din pacienţii trataţi pentru profilaxia rejetului şi de 3% din cei trataţi pentru rejet propriu-zis, au prezentat neutropenie severă (ANC < 500/microlitru). Pacienţii trataţi cu Cellcept trebuie monitorizaţi pentru neutropenie. Aceasta se poate datora Cellcept-ului, sau medicaţiei asociate, sau infecţiilor virale, sau combinării acestor cauze. Probe de laborator: Pacienţii trataţi cu Cellcept trebuie săptămânal controlaţi hematologic, în prima lună, de 2 ori/lună în a treia şi a patra lună de tratament, apoi lunar, în primul an. Dacă survine neutropenia (ANC < 1,3 x109/microlitru), administrarea Cellcept-ului trebuie întreruptă sau redusă doza, iar pacienţii atent observaţi. Hemoragia la nivelul tractului gastrointestinal a fost semnalată la aprox. 3% dintre pacienţii trataţi cu Cellcept. Perforaţiile la acest nivel (colon, vezica biliară) sunt foarte rare. Pentru că Cellcept-ul a fost asociat cu o incidenţă crescută a reacţiilor secundare digestive, inclusiv ulceraţii, hemoragii şi perforaţii, el trebuie administrat cu precauţie în aceste situaţii. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), după o singură doză de Cellcept, au prezentat un nivel crescut de MPA plasmatic şi de AUC MPAG, comparativ cu subiecţii sănătoşi sau cu mai puţină afectare renală. Doze mai mari de 1 g/zi nu trebuie administrate în aceste cazuri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi (vezi Farmacocinetică şi Indicaţii speciale de dozare). La pacienţii cu reacţie întârziată post-transplant, AUC0-12 a MPA a fost comparabilă, dar AUC MPAG a fost de 2-3 ori mai mare, faţă de pacienţii fără reacţie întârziată. Deşi aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi, nu sunt necesare ajustări speciale ale dozelor (vezi Farmacocinetică şi Precauţii). Se recomandă ca Cellcept-ul să nu fie administrat concomitent cu azathioprina, din cauza insuficienţei informaţiilor legate de această combinaţie. Având în vedere reducerea semnificativă a AUC MPA de către colestiramină, trebuie avut grijă în administrarea concomitentă cu Cellcept a substanţelor care interferă cu ciclul enterohepatic, acestea ducând la scăderea eficienţei Cellcept-ului.
Sarcină şi alăptare: Efecte adverse asupra dezvoltării fetale (inclusiv malformaţii) au survenit când s-a administrat Cellcept la şobolani-femele şi la iepuroaice, în timpul organogenezei. Deşi nu există studii concludente pe femei însărcinate, Cellcept nu trebuie administrat la acestea, decât dacă beneficiile depăşesc riscurile asupra fătului. Este recomandabil ca administrarea de Cellcept să se înceapă după efectuarea testului de sarcină, cu rezultat negativ, iar dacă sarcina a survenit în timpul tratamentului, trebuie consultat imediat medicul.
Contracepţia este recomandată înainte, în timpul tratamentului şi după terminarea tratamentului cu Cellcept. Cu toate că rezultatele studiilor de interacţiune, nu arată modificări mari ale efectului contraceptiv ale anticoncepţionalelor orale în combinaţie cu Cellcept, trebuie ţinut cont de eventualitatea unei modificări, pe termen lung (vezi Interacţiuni). Studiile pe şobolani au arătat că mycofenolatul mofetil este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acelaşi lucru se întâmplă şi la oameni. Din cauză că multe droguri sunt excretate în laptele matern şi a efectelor adverse ale mycofenolatului mofetil asupra copilului, trebuie bine gândit dacă este nevoie să se stopeze medicamentul sau alăptarea, considerându-se importanţa medicamentului pentru mamă.
Reacţii adverse: Este dificil de cele mai multe ori să se stabilească rata efectelor nedorite datorate medicamentului, având în vedere boala de bază şi folosirea simultană a altor medicamente. Principalele reacţii adverse asociate Cellcept-ului sunt diareea, leucopenia, starea septică şi voma, fiind evidentă frecvenţa crescută a diferitelor tipuri de infecţii. Reacţiile adverse raportate la >10% din pacienţii trataţi cu Cellcept în studiile de fază III pentru profilaxia rejecţiei şi tot de fază III de prevenire a rejecţiei sunt următoarele: Corpul ca întreg: stare septică, infecţii, durere abdominală, febră, toracalgii, cefalee, nivel crescut al drogului, lombalgie, astenie. Hematologic şi limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie, anemie hipocromă, leucocitoză. Urogenital: infecţii ale tractului urinar, necroză tubulară renală, hematurie. Cardiovascular: hipertensiune. Metabolism: hiperpotasemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipok, hipercolesterolemie, edeme periferice, edeme. Digestie: diaree, vomă, constipaţie, greaţă, greaţă şi vomă, dispepsie, monoliază orală. Respirator: infecţie, dispnee, faringită, tuse frecventă. Piele şi fanere: herpes simplex, acnee. SNC: ameţeli, insomnie, tremor. În trei trialuri pentru prevenirea rejecţiei, pacienţii care au primit 2 g/zi de Cellcept au dovedit o mai mare siguranţă a administrării decât cei cu 3 g/zi. Starea septică, dată de viremia datorată cytomegalovirusului, a fost mai frecventă la cei trataţi cu Cellcept decât la grupul de control. Diareea a fost mai frecventă la cei trataţi cu Cellcept decât la cei cu azathioprină sau placebo. De asemenea, voma a fost mai frecventă. Infecţiile urinare au fost frecvente la toate cazurile, mai crescute ca incidenţă la cei cu Cellcept, fără de azathioprină sau placebo. Leucopenia a fost prezentă mai ales la grupul tratat cu Cellcept şi mai ales la cei cu 3 g/zi. Siguranţa administrării Cellcept-ului la pacienţii trataţi pentru rejet refractar a fost similară la trei trialuri, la care tratamentul s-a făcut cu 3 g/zi. Diareea şi leucopenia, urmate de anemie, greaţă, durere abdominală, stare septică, greaţă şi vărsături, precum şi dispepsie, au fost efectele adverse predominante, mai frecvente la pacienţii trataţi cu Cellcept fără de cei trataţi cu steroizi i.v. Infecţia cu cytomegalovirus la nivelul ţesuturilor a fost mai frecventă la cei trataţi cu Cellcept 3 g/zi decât la cei cu 2 g/zi sau la grupul de control, în trei studii pentru profilaxia rejecţiei; la fel şi pentru incidenţa candidemiei, a Candidei tisulare sau a aspergilozei. Studiile pentru tratarea rejetului refractar au indicat aceleaşi informaţii; în plus, incidenţa cytomegalovirozei a fost crescută la cei trataţi cu Cellcept fără de grupul cu steroizi i.v. în doze mari. Rata infecţiilor (<2%) a fost similară la grupurile care au primit Cellcept, fără de cei care au primit alţi agenţi imunosupresori. Incidenţa malignităţilor printre 1483 pacienţi înrolaţi în trei trialuri pentru profilaxia rejecţiei, urmăriţi > 1 an, a fost similară cu cea raportată de literatură pentru subiecţii cu grefă alogenă renală. S-a semnalat o creştere uşoară a incidenţei bolii limfoproliferative la grupul tratat cu Cellcept (0,6-1%), comparativ cu placebo (0%) şi cel tratat cu azathioprină (0,3%). Incidenţa malignităţilor survenite după tratament pentru rejetul refractar a fost de 2,8% la pacienţii trataţi cu steroizi i.v. şi 2,6% la cei trataţi cu Cellcept. Manifestările limfoproliferative au fost singurele malignităţi citate. Aprox. 2% din pacienţii trataţi cu Cellcept pentru profilaxia rejecţiei şi 3% din cei trataţi pentru recidivă au dezvoltat neutropenie severă (ANC < 500/microlitru). Următoarele efecte adverse, cu incidenţă 3% survin la pacienţii trataţi cu Cellcept, exclusiv cele menţionate anterior: Corpul ca întreg: chisturi, leziuni accidentale, hemoragie, hernie, stare de rău, abdomen mărit de volum, frisoane şi febră, sindrom gripal, durere pelvină, edem al feţei. Hematologic şi limfatic: policitemie, echimoze. Urogenital: tulburări urinare, albuminurie, hidronefroză, pielonefrită, disurie, durere, impotenţă, poliurie. Cardiovascular: tromboză, angină pectorală, fibrilaţie atrială, hipotensiune, tulburări vasculare periferice, modificări cardiovasculare, hipotensiune ortostatică, tahicardie, palpitaţii, vasodilataţie. Metabolism: gama-glutamil transpeptidază crescută, deshidratare, GOT şi GPT crescute, hipervolemie, acidoză, hipocalcemie, LDH crescut, hipercalcemie, FA crescută, hipoproteinemie, hiperuricemie, creştere ponderală. Digestiv: hemoragie gastrointestinală, ileus, gastrită, gastroenterită, esofagită, hepatită, infecţie, funcţie hepatică afectată, moniliază gastrointestinală, tulburări rectale, anorexie, flatulenţă, hiperplazie gingivală, gingivită, ulceraţii bucale. Respirator: edem pulmonar, sinuzită, afecţiuni pulmonare, astm, pleurezie. Piele şi fanere: carcinom al pielii, ulcer al pielii, herpes zoster, neoplazia benignă a pielii, hipertrofie a pielii, transpiraţii, alopecie, hirsutism, dermatită fungică, prurit. SNC: depresie, somnolenţă, parestezie, hipertonie, anxietate. Endocrin: diabet zaharat, afectare paratiroidiană. Osteomuscular: artralgie, mialgie, crampe musculare, miastenie. Simţuri: cataractă (nespecifică), conjunctivită, ambliopie.
Interacţiuni: Acyclovir: O valoare crescută a MPAG şi concentraţii plasmatice de acyclovir au fost semnalate la administrarea mycofenolatului mofetil cu acyclovirul, fără de administrarea lor separată. Deoarece concentraţiile plasmatice ale MPAG sunt crescute în cazul afectării renale, la fel ca şi în cazul acyclovirului, există potenţialul ca ambele droguri să dorească competiţia pe secreţia tubulară şi deci, concentraţia lor să crească. Antiacidele cu Mg şi hidroxidul de Al: absorbţia mycofenolatului mofetil este scăzută în prezenţa antiacidelor. Colestiramina: După administrarea unei doze de 1,5 g Cellcept la pacienţii sănătoşi anterior trataţi cu 4 g de 3 ori/zi cu colestiramină timp de 4 zile, s-a observat o reducere cu 40% a AUC MPA. Cyclosporin A: Farmacocinetica sa nu este afectată de mycofenolat mofetil. Ganciclovir: Nu sunt citate interacţiuni farmacocinetice cu ganciclovirul i.v. Contraceptivele orale: Nu au fost observate interacţiuni între mycofenolat mofetil şi 1 mg noretisterone/35 g etinilestradiol. Acest studiu demonstrează lipsa interacţiunii, dar nu exclude posibilitatea modificărilor farmacocinetice ale contraceptivului oral folosit pe termen lung, în asociere cu Cellcept, care poate afecta eficacitatea contraceptivului. Trimetoprim/sulfametoxazol: Nu s-a observat nici un efect asupra biodisponibilităţii MPA. Alte interacţiuni: Administrarea concomitentă a probenecidului cu mycofenolat mofetil la maimuţe, creşte de 3 ori în plasmă AUC MPAG. Astfel, alte droguri care suferă secreţie tubulară renală pot concura cu MPAG şi astfel, pot creşte concentraţiile plasmatice ale MPAG sau ale celuilalt drog.
Supradozare: Nu există experienţă în acest domeniu, la oameni. MPA nu poate fi schimbat prin hemodializă. Astfel, la concentraţii mari de MPAG (>100 mcg/ml), cantităţi mici de MPAG sunt dislocate de acizii biliari sechestranţi, cum este colestiramina.