Crixivan (indinavir) - prospect
Compoziţia calitativă şi cantitativă: Crixivan - capsule de 400 mg-conţine 500 mg de indinavir sulfat corespunzător la 400 mg de indinavir.
Forma farmaceutică: Capsule.
Indicaţii terapeutice: Crixivan este indicat în asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi cu HIV-1 ce prezintă stare de imunodeficienţă avansată sau progresivă. Asocierea cu zidovudină, zidovudină/didanozină sau zidovudină/lamivudină reduce ncărcarea virală din ser şi creşte numărul celulelor CD4. Analiza preliminară a studiilor anterioare şi a celor în curs de desfăşurare indică faptul că indinavir încetineşte evoluţia acestei afecţiuni. Sunt în curs de desfăşurare studii clinice ce urmăresc confirmarea beneficiilor clinice ale indinavir. Pentru rezultatele farmacodinamice (vezi “Proprietăţi farmacodinamice”).
Posologie şi mod de administrare: Doza recomandată/priză de Crixivan este de 800 mg, administrată oral la fiecare 8 ore. Crixivan trebuie folosit în asociere cu alţi agenţi antiretrovirali (de ex., analogi nucleozidici). Capsulele trebuie înghiţite întregi. Deoarece Crixivan trebuie administrat la intervale de 8 ore, se impune stabilirea unei scheme de administrare convenabilă pentru pacient. Pentru o absorbţie optimă, Crixivan trebuie administrat fără alimente însă cu apă, cu 1 oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă. Ca alternativă, Crixivan poate fi administrat cu o masă uşoară, cu conţinut redus în grăsimi. Pentru a asigura o hidratare adecvată, se recomandă ca în decursul a 24 de ore, pacientul să consume cel puţin 1,5 litri de lichide. În cazul administrării concomitente de ketoconazol, se va lua în considerare reducerea dozei de Crixivan la 600 mg la fiecare 8 ore datorită creşterii concentraţiei plasmatice de indinavir. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată cirozei, doza de Crixivan trebuie redusă la 600 mg la fiecare 8 ore. Conduita medicală în cazul pacienţilor cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiază trebuie să includă hidratarea adecvată a pacientului şi se poate lua în considerare reducerea dozei la 600 mg la fiecare 8 ore. Deşi această doză poate fi asociată cu reducerea riscului de nefrolitiază, ea poate antrena de asemenea scăderea activităţii antiretrovirale a indinavir. De aceea, riscurile potenţiale precum şi beneficiile reducerii dozei trebuie luate în considerare cu atenţie (vezi “Proprietăţi farmacodinamice”).
Contraindicaţii: Hipersensibilitate semnificativă din punct de vedere clinic la oricare dintre componentele acestui produs. Indinavir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu spectru terapeutic îngust şi care sunt substrate pentru CYP3A4. Administrarea concomitentă poate determina inhibiţia competitivă a metabolismului acestor medicamente şi poate fi o cauză potenţială pentru apariţia unor reacţii adverse severe şi/sau ameninţătoare de viaţă, cum ar fi aritmii cardiace (de ex., terfenadină, astemizol, cisaprid), sedare prelungită sau depresie respiratorie (de ex., alprazolam, triazolam, midazolam).
Avertizări şi precauţii speciale la administrare: Manifestările de nefrolitiază, inclusiv durerea în flanc cu sau fără hematurie (inclusiv hematurie microscopică), au fost raportate la 2,6% din pacienţii (55/2077) care au primit doza recomandată de Crixivan (2,4 g/zi) şi la 7% din pacienţii (7/100) care au primit Crixivan în doze mai mari de 2,4 g/zi. Se recomandă hidratarea adecvată a tuturor pacienţilor aflaţi în tratament cu Crixivan (vezi Posologie şi mod de administrare). Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată cirozei necesită reducerea dozei de Crixivan datorită metabolismului diminuat al indinavir (vezi Posologie şi mod de administrare). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost luaţi în studiu. În absenţa unor astfel de studii, trebuie manifestată prudenţă deoarece pot apărea nivele crescute de indinavir. Nu a fost studiată siguranţa administrării medicamentului la pacienţii cu funcţie renală alterată; totuşi, mai puţin de 20% din indinavir este excretat în urină sub formă nemodificată sau sub formă de metaboliţi. În studiile clinice, majoritatea pacienţilor investigaţi au fost bărbaţi albi. Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării medicamentului la copii. Au fost excluşi din studiile clinice pacienţii trataţi cu rifampicină, rifabutină sau aflaţi în tratament cronic cu aciclovir. Totuşi, pacienţii trataţi intermitent cu aciclovir nu au fost excluşi din studiile clinice. Fiecare capsulă conţine 149 mg de lactoză (anhidrică). Această cantitate este probabil insuficientă pentru a induce simptome specifice de intoleranţă. La pacienţii cu hemofilie tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat un nivel crescut al sângerărilor, inclusiv apariţia spontană de hematoame cutanate şi hemartroză. Anumitor pacienţi li s-au administrat suplimente de factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau reluat în cazul în care a fost întrerupt. S-a menţionat posibilitatea unei relaţii cauzale, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie atenţionaţi cu privire la posibilitatea riscului crescut de sângerare.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Au fost efectuate studii de interacţiuni medicamentoase specifice între indinavir şi următoarele medicamente: zidovudină, zidovudină/lamivudină, stavudină, trimetoprim/sulfametoxazol, fluconazol, izoniazid, claritromicină, chinidină, cimetidină şi un contraceptiv oral (noretindron/etinil estradiol 1/35). Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu aceste medicamente. Mai jos sunt descrise interacţiunile semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente. Rifabutină: Au fost observate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu rifabutina. Administrarea timp de 10 zile de indinavir în doză de 800 mg la fiecare 8 ore concomitent cu rifabutină în doză de 300 mg o dată pe zi, a dus la scăderea cu 34% a suprafeţei de sub curba concentraţiilor plasmatice (AUC) şi la scăderea cu 25% a Cmax a indinavir. În schimb, suprafaţa de sub curba concentraţiilor plasmatice a rifabutinei a crescut la aproximativ 173%, iar Cmax a rifabutinei a crescut la aproximativ 134%, acestea reprezentând interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Această creştere a concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei este probabil legată de inhibarea de către indinavir a metabolismului rifabutinei mediat de CYP3A4. În cazul administrării concomitente de indinavir şi rifabutină, este necesară reducerea dozei de rifabutină la jumătate din doza standard. Ketoconazol: Administrarea unei doze de 400 mg de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, în asociere cu o doză de 400 mg de indinavir a determinat creşterea cu 62% a suprafeţei de sub curba concentraţiilor plasmatice a indinavir, ceea ce prezintă o semnificaţie clinică, şi creşterea cu 14% a Cmax a indinavir. În cazul administrării concomitente de indinavir şi ketoconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de indinavir la 600 mg la fiecare 8 ore. Rifampicină: Nu sunt încă disponibile date farmacocinetice legate de interacţiunile cu rifampicina. Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4 care ar putea reduce mult concentraţiile plasmatice de indinavir, nu se recomandă administrarea concomitentă de indinavir şi rifampicină. Alte medicamente: Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interacţiunea dintre indinavir şi metadonă. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale metadonei. Nu se cunoaşte importanţa clinică a acestui fapt. Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interacţiunea dintre indinavir şi itraconazol. Deoarece itraconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, administrarea concomitentă ar putea determina creşterea semnificativă din punct de vedere clinic a concentraţiilor plasmatice de indinavir. Administrarea concomitentă a altor medicamente care sunt inductoare ale CYP3A4, precum fenobarbital, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de indinavir. Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării indinavir în asociere cu alţi inhibitori de protează. Este posibil ca administrarea concomitentă cu ritonavir să ducă la creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de indinavir. Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interacţiunea medicamentoasă dintre indinavir şi didanozină. Cu toate acestea, pentru absorbţia optimă a indinavir este necesar un pH gastric normal (acid) în timp ce didanozina, a cărei formulă conţine agenţi tampon ce cresc pH-ul, este rapid degradată de către acid. Indinavir şi didanozina trebuie administrate separat la un interval de cel puţin o oră unul de altul, pe stomacul gol (consultaţi informaţiile de prescriere pentru didanozină). Într-un studiu clinic, activitatea antiretrovirală a rămas nemodificată atunci când didanozina a fost administrată la 3 ore după tratamentul cu indinavir. Pentru o absorbţie optimă, indinavir trebuie administrat cu apă, cu 1 oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă. O alternativă este administrarea indinavir cu alimente uşoare, cu conţinut redus în grăsimi. Administrarea de indinavir concomitent cu o masă bogată în calorii, grăsimi şi proteine reduce absorbţia sa.
Sarcină şi alăptare: Administrarea în sarcină: Crixivan nu a fost studiat la femei gravide. Până când vor fi disponibile date suplimentare, Crixivan se va folosi în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. În timpul tratamentului cu Crixivan, hiperbilirubinemia - raportată predominant sub formă de creştere a bilirubinei indirecte - a apărut la 10% din pacienţi. Deoarece nu se cunoaşte dacă indinavir agravează hiperbilirubinemia fiziologică a nou-născuţilor, Crixivan trebuie folosit cu multă prudenţă la femeile gravide aproape de termen (vezi Reacţii adverse). Studiile cu privire la toxicitatea exercitată asupra creşterii la şobolani şi iepuri, efectuate cu doze comparabile sau uşor mai mari decât cele utilizate la om nu au pus în evidenţă efecte teratogene. La şobolani nu s-au observat modificări exterioare sau viscerale legate de tratament. La şobolani s-a observat creşterea, legată de tratament, a incidenţei coastelor supranumerare (la doze egale sau mai mici decât cele administrate la om) şi a coastelor cervicale (la doze comparabile sau uşor mai mari decât cele administrate la om). La iepuri nu s-au observat modificări exterioare, viscerale sau scheletice legate de tratament. La nici una din specii nu s-au observat avorturi sau efecte asupra duratei de supravieţuire embrionare/fetale sau efecte asupra greutăţii fetale legate de tratament. Administrarea în timpul lactaţiei: Pentru a evita transmiterea HIV, experţii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii sub nici un motiv. Nu se cunoaşte dacă indinavir se excretă în laptele uman. Totuşi, indinavir a fost pus în evidenţă în laptele de şobolan iar excreţia în laptele de şobolan s-a manifestat prin scăderea ratei de creştere a nou-născutului de şobolan în cursul lactaţiei. Până când vor fi disponibile date suplimentare, mamele trebuie să fie instruite să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului.
Efecte asupra capacităţii de a conduce autoturismul şi a utiliza maşini: Nu există date care să sugereze că administrarea de indinavir afectează capacitatea de a conduce autoturismul sau de a utiliza maşini. Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat vertij şi vedere neclară.
Reacţii adverse: În studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavir a fost administrat în monoterapie sau în terapie combinată cu alţi agenţi antiretrovirali (zidovudină, didanozină, stavudină şi/sau lamivudină) la aproximativ 2000 de pacienţi dintre care majoritatea au fost bărbaţi albi (15% femei). Indinavir nu a influenţat tipul, frecvenţa sau gravitatea reacţiilor adverse majore cunoscute asociate cu folosirea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei. Reacţiile adverse clinice raportate de către investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de administrarea medicamentului la 5% dintre pacienţii trataţi cu Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată (n = 309) timp de 24 de săptămâni, sunt enumerate în continuare. Multe dintre aceste reacţii adverse au fost identificate ca fiind manifestări clinice preexistente sau care apar cu frecvenţă mare la această populaţie. Aceste reacţii adverse au fost: greaţă (35,3%), cefalee (25,2%), diaree (24,6%), astenie/fatigabilitate (24,3%), rash (19,1%), pervertirea gustului (19,1%), uscăciunea tegumentelor (16,2%), dureri abdominale (14,6%), vomă (11,0%), vertij (10,7%), dispepsie (10,7%), flatulenţă (7,8%), insomnie (7,4%), prurit (7,4%), hiperestezie (7,1%), uscăciunea gurii (6,8%), disurie (6,5%), regurgitaţii acide (6,5%), parestezii (5,2%) şi mialgii (5,2%). Cu excepţia uscăciunii tegumentelor, a rash-ului şi a pervertirii gustului, incidenţa reacţiilor adverse clinice a fost similară sau mai mare la pacienţii trataţi cu analogi nucleozidici antiretrovirali decât la pacienţii trataţi cu Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată. Acest profil de siguranţă globală a fost similar la cei 107 pacienţi trataţi cu Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată pe o perioadă de până la 48 de săptămâni. Nefrolitiaza, inclusiv durerea în flanc cu sau fără hematurie (inclusiv hematurie microscopică), a fost raportată la 2,6% (55/2077) din pacienţii care au primit Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată cu alţi agenţi antiretrovirali. S-a presupus că apariţia acestor episoade este legată de medicament şi nu s-a asociat cu disfuncţie renală. Nefrolitiaza a apărut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi în comparaţie cu dozele mai mici de 2,4 g/zi. Constatări ale testelor de laborator: Modificările de laborator raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament la 10% din pacienţii trataţi cu Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată, au fost: creşteri ale volumului eritrocitar mediu (VEM), GPT, GOT, bilirubinei indirecte, bilirubinei serice totale; scăderea neutrofilelor; hematurie, proteinurie, cristalurie. Hiperbilirubinuria izolată asimptomatică (bilirubină totală 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), raportată predominant ca o creştere a bilirubinei indirecte şi rareori asociată cu creşteri ale GPT, GOT sau fosfatazei alcaline, a apărut la aproximativ 10% din pacienţii trataţi cu Crixivan în monoterapie sau în terapie combinată cu alţi agenţi antiretrovirali. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Crixivan fără reducerea dozei, iar valorile bilirubinei au scăzut treptat către valorile de bază. Hiperbilirubinemia a apărut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi.
Supradozare: Nu există date disponibile cu privire la supradozarea la oameni. Nu se cunoaşte dacă indinavir este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
Proprietăţi farmacodinamice: Grup farmacoterapeutic: agent antiviral, ATC cod JO5AX07. Mecanism de acţiune: indinavir inhibă proteaza recombinantă HIV-1 şi HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru proteinaza HIV-1 în comparaţie cu proteinaza HIV-2. Indinavir se fixează reversibil pe situsul activ al proteazei şi inhibă competitiv enzima, împiedicând astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care apar în cursul maturării particulei virale nou formate. Particulele rezultante imature sunt neinfecţioase şi incapabile să declanşeze noi cicluri infecţioase. Indinavir nu a inhibat în mod semnificativ proteazele eucariotice renin umane, catepsina D umană, elastaza umană şi factorul Xa uman. Microbiologie: La concentraţii de 50 până la 100 nM, indinavir a mediat inhibiţia cu 95% (IC95) a propagării virusului (în raport cu un martor netratat infectat cu virus) în culturile celulare de limfocite T umane şi în sistemul monocitic/macrofagic uman infectat cu HIV-1, variantele LAI, MN, RF, şi respectiv, în varianta cu tropism macrofagic SF-162. La concentraţii de 25 până la 100 nM, indinavir a mediat inhibiţia cu 95% a propagării virusului în culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse suşe clinice primare de HIV-1, inclusiv suşe rezistente la zidovudină şi inhibitori de revers transcriptază non-nucleozidici. O activitate antiretrovirală sinergică a fost observată atunci când limfocitele T umane infectate cu varianta LAJ a HIV-1 au fost incubate cu indinavir şi fie zidovudină, didanozină sau un inhibitor de revers transcriptază non-nucleozidic. Rezistenţa la medicament: Dispariţia supresiei ARN viral a apărut la anumiţi pacienţi; totuşi, numărul celulelor CD4 s-a menţinut frecvent la nivelul anterior începerii tratamentului. Atunci când a apărut, lipsa de supresie a ARN viral a fost asociată caracteristic cu înlocuirea virusului circulant sensibil cu variante virale rezistente. Rezistenţa s-a corelat cu acumularea de mutaţii în genomul viral care au provocat substituţii ale aminoacizilor în proteaza virală. S-au identificat cel puţin 11 poziţii ale reziduurilor de aminoacizi ale proteazei HIV-1 la al căror nivel substituţiile sunt asociate cu rezistenţă. Nici o substituţie unică nu a fost capabilă să determine o rezistenţă măsurabilă la inhibitor. În general, nivele mai înalte de rezistenţă au rezultat din co-expresia unui număr mai mare de substituţii la nivelul celor 11 poziţii identificate. Substituţiile la aceste nivele s-au acumulat secvenţial, probabil ca rezultat al replicării virale continue. Trebuie notat că scăderea supresiei ARN viral a fost observată mai frecvent atunci când tratamentul cu Crixivan a fost iniţiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. În consecinţă, pentru a creşte supresia replicării virale şi deci pentru a împiedica apariţia unui virus rezistent, tratamentul cu Crixivan trebuie iniţiat cu doza recomandată. Folosirea concomitentă a indinavir cu analogi nucleozidici (la pacienţi netrataţi) poate diminua riscul de apariţie a rezistenţei atât la indinavir cât şi la analogii nucleozidici. Într-un studiu comparativ, terapia asociată cu analogi nucleozidici (terapie triplă cu zidovudină plus didanozină) a conferit protecţie împotriva unui virus selecţionat care prezintă cel puţin o rezistenţă asociată cu substituţia aminoacizilor atât la indinavir (de la 13/24 la 2/20 în săptămâna 24 de tratament) cât şi la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 în săptămâna 24 de tratament). Terapia asociată cu Crixivan este preferată datorită preocupării legate de apariţia rezistenţei. Rezistenţă încrucişată: Suşele izolate de la pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu sensibilitate redusă la indinavir au prezentat tipuri şi grade variate de rezistenţă încrucişată la o serie de inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir şi saquinavir. Rezistenţa încrucişată completă a fost raportată între indinavir şi ritonavir; totuşi, rezistenţa încrucişată la saquinavir a variat între suşele izolate. Multe dintre substituţiile aminoacizilor, raportate ca fiind asociate cu rezistenţă la ritonavir şi saquinavir s-au asociat şi cu rezistenţă la indinavir. Efecte farmacodinamice: Până în prezent s-a dovedit că tratamentul cu indinavir în monoterapie sau în terapie combinată cu alţi agenţi antiretrovirali (de ex., analogi nucleozidici) reduce încărcarea virală şi creşte numărul de limfocite CD4 la pacienţii cu număr de celule CD4 sub 500 celule/mm3. Efectele indinavir (în monoterapie sau în terapie combinată cu alţi agenţi antiretrovirali) asupra markerilor biologici ai activităţii bolii, numărului de celule CD4 şi ARN-ului viral seric, au fost evaluate în mai multe studii ce au implicat pacienţi seropozitivi pentru HIV-1 cu un număr de celule CD4 < 500 celule/mm3. Aceste studii au arătat că administrarea unei doze de 2,4 g/zi de indinavir s-a asociat constant cu o creştere medie a numărului de celule CD4 de 90-100 celule/mm3 şi o scădere medie a ARN-ului viral seric în exces de 1 log10 copii/ml care s-au menţinut până la minimum 24 de săptămâni. Aproximativ 40% din aceşti pacienţi au prezentat scăderi ale nivelelor ARN-ului viral seric de până la 500 copii/ml, limita de detecţie a testului. Într-un studiu, la 24 de săptămâni, scăderea medie a ARN-ului viral seric a fost 0,67 log10 (89%) în grupul tratat numai cu indinavir, 1,88 log10 (98%) în grupul tratat cu indinavir asociat cu zidovudină şi lamivudină şi 0,66 log10 (78%) în grupul tratat cu zidovudină plus lamivudină. După 24 de săptămâni, procentajul de pacienţi ale căror nivele ale ARN-ului viral seric au scăzut sub limita de detecţie a testului (< 500 copii/ml) a fost de 35% şi de 91% în grupurile tratate cu indinavir în monoterapie şi respectiv în terapie combinată. În grupul tratat cu zidovudină plus lamivudină, 0% din pacienţi au prezentat acest nivel al ARN-ului viral seric după 24 de săptămâni. Numărul mediu de celule CD4 a crescut după 24 de săptămâni în toate grupurile de tratament.
Proprietăţi farmacocinetice: Absorbţie: indinavir este absorbit rapid ŕ jeun, atingând concentraţia plasmatică maximă după 0,8 ore 0,3 ore (medie D.S.). O creştere mai mare decât cea proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice de indinavir a fost observată pentru un interval de doze cuprins între 200-800 mg. Între 800 şi 1000 mg, devierea de la proporţionalitatea cu doza este mai puţin pronunţată. Datorită timpului scurt de înjumătăţire, 1,8 0,4 ore, după administrări multiple s-a obţinut numai o creştere minimă a concentraţiilor plasmatice. Administrarea de indinavir cu alimente bogate în calorii, grăsimi şi proteine a determinat o absorbţie lentă şi redusă, cu o scădere a suprafeţei de sub curba concentraţiilor plasmatice de aproximativ 80% şi o reducere a Cmax de 86%. Administrarea cu alimente uşoare (de ex., pâine uscată prăjită cu gem sau fructe conservate, suc de mere şi cafea cu lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr sau fulgi de porumb, lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr) a determinat concentraţii plasmatice comparabile cu valorile corespunzătoare ŕ jeun. Distribuţie: indinavir nu a prezentat un grad înalt de fixare de proteinele plasmatice umane (39% nefixat). Nu există date cu privire la penetrarea indinavir la nivelul sistemului nervos central uman. Biotransformare: Au fost identificaţi 7 metaboliţi principali, căile metabolice fiind: glucurono-conjugarea la nivelul azotului piridinic, oxidarea N-piridinei cu sau fără 3-hidroxilare la nivelul inelului indan, 3-hidroxilarea indanului, p-hidroxilarea moleculei fenil-metil şi N-depiridometilarea cu sau fără 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat că CYP3A4 este singurul izozim P450 care joacă un rol important în metabolismul oxidativ al indinavir. Analiza eşantioanelor plasmatice şi urinare ale subiecţilor care au primit indinavir a arătat că metaboliţii indinavir au o activitate inhibitorie redusă asupra proteinazelor. Eliminare: La un interval de doze de 200-1000 mg administrate atât la voluntari cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV, s-a observat o creştere uşoară faţă de curba proporţională cu doza a cantităţii de indinavir eliminat în urină. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavir este independent de concentraţie la doze mai mari decât posologia utilizată în clinică. Mai puţin de 20% din indinavir este excretat prin rinichi. După administrarea unei doze unice ŕ jeun, excreţia urinară medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4% după o doză de 700 mg şi de 12% după o doză de 1000 mg. Indinavir a fost rapid eliminat, timpul de înjumătăţire fiind de 1,8 ore.
Caracteristici în funcţie de pacienţi: Farmacocinetica indinavir nu pare a fi modificată de sex sau rasă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi semne clinice de ciroză au prezentat un metabolism diminuat al indinavir, dovedit printr-o medie a suprafaţei de sub curba concentraţiilor plasmatice mai mare cu aproximativ 60% după o doză de 400 mg. Timpul mediu de înjumătăţire al indinavir a crescut până la aproximativ 2,8 ore. În faza de platou consecutivă unei scheme de dozare de 800 mg la fiecare 8 ore, la pacienţii HIV seropozitivi s-au obţinut valori ale suprafeţei de sub curba concentraţiilor plasmatice de 28.713 nMh, concentraţii maxime plasmatice de 11.144 nM şi concentraţii plasmatice de 211 nM la 8 ore după administrarea dozei.
Date preclinice referitoare la siguranţa administrării: Au fost observate cristale în urina şobolanilor, a unui câine şi a unei maimuţe. Prezenţa cristalelor nu a fost asociată cu o afectare renală indusă de medicament. Creşterea greutăţii tiroidei şi hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene datorită unei creşteri a clearance-ului tiroxinei a fost observată la şobolanii trataţi cu indinavir la doze 160 mg/kg corp/zi. Creşterea greutăţii hepatice a apărut la şobolanii trataţi cu doze de indinavir 40 mg/kg corp/zi şi s-a asociat cu hipertrofie hepatocelulară la doze 320 mg/kg corp/zi. Doza orală maximă neletală de indinavir a fost de cel puţin 5.000 mg/kg corp la şobolani şi şoareci - cea mai mare doză testată în studiile de toxicitate acută. Studiile efectuate pe şobolani au indicat că pătrunderea la nivelul ţesutului cerebral a fost limitată, distribuţia înspre şi dinspre sistemul limfatic a fost rapidă şi excreţia în laptele femelelor în perioada de lactaţie a fost mare. Distribuţia indinavir prin bariera placentară a fost importantă la şobolani, însă limitată la iepuri. Mutagenicitate: În studii efectuate cu sau fără activare metabolică, indinavir nu a avut nici o activitate mutagenă sau genotoxică. Carcinogenicitate: Studiile privind carcinogenicitatea sunt în curs de desfăşurare.
Particularităţi farmaceutice: Lista excipienţilor: Fiecare capsulă conţine ca excipienţi lactoză anhidrică şi stearat de magneziu. Învelişul capsulei conţine ca excipienţi gelatină, dioxid de titan, dioxid de silicon şi sulfat sodic de lauril. Capsulele de 400 mg sunt inscripţionate cu cerneală destinată inscripţionării, ce conţine dioxid de titan (E171), indigo carmin (E132) şi oxid de fier (E172). Capsulele de culoare alb-opac sunt codificate cu Crixivan 400 mg în verde.
Incompatibilităţi: Neaplicabil.
Condiţii de păstrare: Sensibil la umezeală. A se păstra în flaconul bine închis. Valabilitate: Termenul de valabilitate este de 18 luni.
Formă de prezentare: Crixivan 400 mg este prezentat în flacoane de tip HDPE cu capac de polipropilenă şi o foiţă metalică de protecţie, conţinând 180 capsule. Flaconul conţine desicanţi care trebuie să rămână în interiorul flaconului. Pacienţii trebuie informaţi să nu înghită desicantul.