În ciuda progreselor ultimilor ani în ceea ce prive?te preven?ia, treatment detectarea ?i posibilit??ile terapeutice, illness hipertensiunea arterial? r?mâne una dintre cele mai mari provoc?ri la adresa s?n?t??ii publice. La nivel mondial, circa 1 miliard de persoane suferă de hipertensiune arterială. Valorile tensionale crescute sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate și morbiditate prin coronaropatie, boală cerebrovasculară, insuficiență cardiacă și insuficiență renală în stadiu terminal. Hipertensiunea arterială face parte din categoria bolilor “silent killer”, astfel că pacienții – care sunt adesea asimptomatici și depistați incidental ca fiind hipertensivi – nu sunt foarte complianți la un tratament care nu numai că nu le aduce niciun beneficiu vizibil, dar le poate crea și probleme prin unele reacții adverse. Este important ca medicul să informeze pacientul că normalizarea tensiunii arteriale scade riscul de accidente cardiovasculare (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic, stop cardiac), asigură renoprotecție (previne instalarea sau încetinește evoluția proteinuriei și limitează progresia disfuncției renale spre stadiul terminal) și reduce riscul de evenimente cerebro-vasculare (stroke, demență vasculară). Totodată, pacienții trebuie să știe că o scădere aparent minoră (cu 3-5 mmHg) a tensiunii arteriale sistolice scade dramatic riscul de infarct miocardic și AVC.
Abordarea hipertensiunii arteriale începe prin combaterea factorilor de risc (obezitate, dietă hipercalorică, hiperlipidică, hipersodată, sedentarism, fumat, consumul excesiv de alcool, dislipidemie). Dacă modificarea stilului de viață nu reușește să normalizeze valorile tensionale, se inițiază terapia farmacologică care oferă actualmente circa 80 antihipertensive din 9 clase de medicamente (simpatolitice centrale, vasodilatatoare directe, calciu-blocante, beta-blocante, inhibitori de enzimă de conversie ai angiotensinei și sartani, blocanți ai receptorului de aldosteron, inhibitori de renină, antagoniști de receptori de endotelină, inhibitori de endopeptidază). În ciuda acestui arsenal bogat de agenți hipotensori, peste 50% dintre pacienții hipertensivi nu reușesc să-și controleze valorile tensionale, cel mai probabil datorită lipsei de aderență la tratament. Un mare dezavantaj al majorității antihipertensivelor este că un un timp de semiviață scurt și că necesită administrare în mai multe prize zilnice. Întrucât adesea sunt necesare asocieri de antihipertensive, un antiagregant și un hipolipemiant, pacientul poate ajunge la 5-10 pastile/zi, care desigur că nu conferă șanse maxime de complianță. În acest sens, cercetătorii au încercat să dezvolte noi metode de abordare a hipertensiunii arteriale – polipastila (care să cuprindă combinații fixe de antihipertensive, antiagregante și hipolipemiante), vaccinul împotriva hipertensiunii arteriale și terapia genică.
Multă vreme s-a considerat că hipertensiunea arterială, fiind o boală cu etiologie multifactorială și poligenică, nu este adecvată pentru terapie genică. Terapia genică este de obicei limitată la bolile care apar prin mutația unei singure gene ce poate fi înlocuită prin tehnici de inginerie genetică. Există posibilitatea conceptuală ca terapia genică să producă efecte antihipertensive de lungă durată prin influențarea genelor asociate cu hipertensiune arterială. Succesul terapiei genice depinde însă de identificarea genelor țintă, de folosirea unui vector de transfer genic ideal, de furnizarea precisă a genelor în zona țintă și de transfer eficient al genelor.
Întrucât identificarea tututor genelor asociate cu hipertensiune arterială ar fi o muncă imposibilă, cercetătorii s-au focalizat pe influențarea genelor cunoscute și anume a celor care codifică proteinele ce sunt deja ținta antihipertensivelor actuale.
Există 2 direcții principale pentru terapia genică în hipertensiunea arterială: amplificarea vasodilatației și inhibarea vasconstricției. Strategiile corespunzătoare acestor 2 direcții sunt introducerea de copii suplimentare (prin plasmide sau vectori virali) ale genelor asociate cu efecte de ameliorare a hipertensiunii (ex. vasodilatație) sau blocarea (prin oligonucleotide antisens sau vectori virali) genelor asociate cu efecte de agravare a hipertensiunii (ex. vasoconstricție, factori de creștere, hipertrofia fibrelor musculare netede vasculare și cardiace).
Metodele de abordare actuală sunt țintirea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (a angiotensinogenului și receptorului AT1 de angiotensină) prin terapie genică antisens, influențarea genei pentru angiotensinogen și a celei pentru subunitatea B3 a proteinei G umane sau creșterea expresiei proteinelor vasodilatatoare (kalicreină, peptid natriuretic atrial, adrenomedulină, endotelin NO sintaza). Alte gene țintite pentru controlul hipertensiunii arteriale sunt cele pentru receptorul β1-adrenergic, TRH (tireotropin-releasing hormone), carboxipeptidaza Y, c-fos, CYP4A1 și elementele activatoare pentru gena angiotensinei. Se află în studiu și blocarea expresiei altor proteine care sunt hiperactive sau prea abundente în plasma hipertensivilor. Există 2 modalități de livrare a terapiei antisens: fie prin intermediul oligodeoxinucleotidelor, fie prin ADN integral în vectori virali (adenovirusuri, retrovirusuri). Studiile de până acum cu terapie genică au dovedit un efect antihipertensiv care se menține pe durata a câteva săptămâni-luni. Oligodeoxinucleotidele sunt sigure și nontoxice și ar putea fi administrate oral sau prin plasturi cutanați.
Obstacolele terapiei genice sunt reprezentate de eficiența scăzută a transferului genic în celulele vasculare, lipsa de selectivitate, probleme în determinarea modului de a prelungi și a controla expresia genică sau a inhibiției antisens, și dificultăți în minimizarea efectelor adverse ale vectorilor virali sau non-virali. Avantajul terapiei genice este că elimină folosirea medicamentelor, care acționează prin mecanisme artificiale ce interferă cu fiziologia organismului și care sunt grevate de numeroase efecte adverse.
Studiile preclinice actuale au fost efectuate pe modele murine de hipertensiune – SHR (spontaneously hypertensive rats), Dahl-SS (salt-sensitive), DOCA (deoxycorticosterone acetate-salt), 2K1C (two kidney-one clip) Goldblatt hypertensive rats și cold-induced hypertension.
O altă utilitate a geneticii în abordarea hipertensiunii arteriale este testarea ADN pentru polimorfism genetic și determinarea genotipului pacientului, care pot fi factori predictori pentru răspunsul terapeutic la anumite clase de antihipertensive și pot astfel optimiza tratamentul individual.
Concluzii
Actualmente se află în faza de experimentare 2 abordări ale terapiei genice în hipertensiunea arterială: una este administrarea de oligonucleotide antisens direcționate către genele ale căror proteine s-au dovedit a fi relevante în practica clinică și cealaltă constă în utilizarea de vector virali pentru a furniza copii suplimentare de “gene vasodilatatoare” sau ADN antisens direcționat împotriva “genelor vasoconstrictoare”. Avantajul folosirii oligonucleotidelor este că se comportă ca și agenți farmacologici (acționează în câteva ore, pot fi dozate sistemic și prezintă o relație doză-efect), pe când terapia genică prin vectori nu poate fi definită în termeni farmacologici. Comparativ cu terapia medicamentoasă clasică, cea genetică ar presupune efecte antihipertensive cu durată de câteva luni la o singură administrare. Până la cercetarea acestei noi abordări terapeutice în studii clinice umane există însă numeroase probleme tehnice care trebuie soluționate și care se referă la eficiența transferului, modul de administrare, toxicitatea, imunogenicitatea și eficacitatea clinică.
Bibliografie:
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/38/3/543
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/33/1/8
http://www.gtc.ufl.edu/research/gtc-rpcardio.htm
http://www.gtmb.org/VOL1A/GTMBVOL1AHTML/10_Chao.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17414579